他汀类药物对对比剂肾病的保护作用

陆海欧 综述，石 理 审校

(暨南大学附属第三医院 珠海市人民医院心内科，广东 珠海 519000)

他汀类药物又称HMG-CoA还原酶抑制剂，是一类公认的有效的降脂药，近年研究发现他汀还有许多降脂以外的多效性作用。研究表明他汀类药物对肾脏有保护效应，可以减少对比剂肾病的发生，这种作用独立于降脂之外，可能与其改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抗血栓、降低内分泌功能等有关。本文就他汀类药物对对比剂肾损伤的保护机制及相关临床研究做一综述。

1 改善内皮功能

对比剂诱发的肾脏血管收缩现在被认为是造影剂所致肾损害的最可能的原因之一[1]。在对比剂引起肾脏血流动力学变化，多种物质介导了这一变化过程，其中缩血管物质(肾素血管紧张素、内皮素等)和舒血管物质(NO和腺苷等)的失衡，尤其是内皮素和一氧化氮(NO)在对比剂肾病的发病中起了重要作用。他汀类药物能改善内皮细胞通透性，减少O2-合成，抑制多肽-内皮素-1(ET-1)的生成，减少肾脏血管收缩造成的肾脏损害，这可能通过他汀对类异戊二烯的生成来调节。内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)对肾脏有保护作用：改善肾血流动力学，参与维持正常肾脏肾血浆流量和肾小球滤过率，抑制炎症细胞浸润和延缓间质纤维化，同时抑制系膜组织增生和肾组织内血栓形成。注射对比剂后肾髓质缺血缺氧，内皮型一氧化氮合成酶活性降低，NO合成减少，导致内皮功能紊乱，进一步加重肾脏缺血损伤。他汀作为一种潜在的保护剂，可显著改善内皮功能，其作用是独立于有效的控制胆固醇水平之外的，且这一作用更为迅速。他汀在抑制胆固醇合成过程中，同时抑制了类异戊二烯中间产物法尼基焦磷酸酯(FPP)和焦磷酸香叶酯(GGPP)的合成，FPP、GGPP是Ras低分子量GTP酶超家族成员Rho蛋白的重要组成成分，Rho/Rho激酶通过一系列作用可使eNOS稳定性下降。研究证明阿托伐他汀能通过减少Rho的活性、增加eNOS的表达而增加NO[2]，从而改善内皮功能，扩张血管，减轻肾脏缺血性损伤。另外，他汀类药物能够增加热休克蛋白90，而热休克蛋白90可长期促eNOS的活性，稳定eNOS-mRNA[3]，增加NO。肿瘤坏死因子-α (TNF-α)能导致内皮细胞NO表达下调，他汀能通过抑制类异戊二烯化合物的合成来对抗TNF-α，增加NO表达，通过改善内皮功能，扩张血管，减轻对比剂肾损伤。

2 抗炎作用

对比剂可通过氧自由基、促炎症因子、补体激活作用介导对肾小管的直接损伤[4]。研究表明冠脉介入诊治中患者体内高敏C反应蛋白(hs-CRP)的升高与对比剂肾病的发生有显著相关性[5]。有研究显示阿托伐他汀能抑制hs-CRP，与剂量相关，大剂量的阿托伐他汀能更进一步的显著减少hs-CRP[6]，从而通过抑制C反应蛋白介导的趋化因子的分泌、细胞粘附分子的上调和趋化作用而发挥抗炎作用，这种作用独立于血脂的变化之外，很大部分可能是继发于甲羟戊酸通路的中间产物甲羟戊酸和异戊烯类生物合成减少。另有研究显示CRP可以通过减少培养的内皮细胞中eNOS的表达损害内皮功能[7]，而他汀类可以减少CRP，一方面减轻炎症反应，另一方面可以阻止eNOS的下调，改善内皮功能，减少对比剂对肾脏的损伤。核因子κB(NF-κB)是炎症和免疫反应中多种基因转录的关键调节因子，TNF-α可以诱导NF-κB活性增强。研究发现，他汀类药物能对抗TNF-α这种作用，降低NF-κB活性，并阻止NF-κBp65亚基的核转位，提示其主要通过抑制PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸，苏氨酸激酶)信号通路而达到上述效果[8]。在对缺血再灌注肾损伤大鼠的研究中，缺血再灌注组NF-κB活性显著上调，而假手术组大鼠只有轻微的激活，该研究发现他汀能抑制NF-κB活性，并且呈时间依赖性，在缺血再灌注前3 d开始使用他汀比提前2 d使用他汀能更有效的降低NF-κB活性[9]。Gueler等[9]在肾脏缺血再灌注损伤的动物模型研究中发现辛伐他汀预处理3 d可改善损伤肾的GFR及PHA清除率，并抑制单核巨噬细胞浸润及下调粘附分子如血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、NF-κB的表达等。有研究指出，西立伐他汀能改善缺血再灌注损伤大鼠的肾功能、存活率及肾小管损伤，其可能机制就是通过增加抗炎因子IL-6来减少炎症反应[10]。

3 抗氧化应激

氧化应激在对比剂肾病中起了重要作用，自由基造成肾小管细胞的损伤甚至坏死，最终发展为对比剂肾病。另外，研究还发现对比剂减弱了肾皮质抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(SOD)的活性[11]，也可导致氧自由基的产生增加，引起肾脏损伤。NADPH氧化酶是中性粒细胞和血管系统中的活性氧的主要来源，在缺血性损害和动脉粥样硬化形成中发挥了重要作用。他汀类药物可以减少氧自由基的产生，具有抗氧化的作用，这可能与它阻止NADPH氧化酶的活化有关[12]。有报道他汀类药物可减少NADPH氧化酶亚基表达，从而增加抗氧化酶发挥其细胞内抗氧化作用，减少氧自由基产生或直接清除机体产生的氧自由基，增强机体的抗氧化能力[13]。

4 其他作用

有报道称造影剂对血液流变学有复杂作用，包括增加全血黏性、降低血细胞比容、减少红细胞变形、增加血流抵抗力等，从而引起肾脏损伤[14]。他汀类药物有抗血小板和抗血栓的作用。研究表明，他汀类药物通过增加NO的生物学活性而产生间接抑制血小板聚集作用。阿托伐他汀能独立于降脂作用外直接降低血小板活性。而且，他汀类药物能降低氧化应激标记物8-异前列腺素F-2α水平，通过其抗氧化作用而抑制血小板聚集。他汀类药物抗血栓作用的机制涉及到抑制细胞Rho/Rho激酶并活化丝氨酶/苏氨酸激酶。在宫颈上皮内瘤变(CIN)患者体内检出IgM抗体，提示可能有免疫机制参与。对比剂为过敏原，抗原产生相应抗体，引起全身变态反应及肾脏的免疫炎性反应，导致CIN。他汀具有免疫调节作用，这可能通过其对炎症途径的影响而实现。另外，他汀类药物能够影响细胞的增殖与凋亡之间的平衡，阻止细胞的增殖，促进凋亡，从而减轻肾损伤。

5 他汀对对比剂肾损伤保护作用的临床循证医学研究

一项前瞻性多中心研究中，28 871名行冠脉介入术的患者中38%(n=10831)在术前服用了他汀，62%(n=18 040)术前未服用他汀，结果显示他汀组对比剂肾病的发生率远低于非他汀组(4.37%vs 5.93%，P＜0.0001)，其中需透析的患者他汀组也远远低于非他汀组(0.32%vs 0.49%，P=0.03)。多变量分析显示，他汀类药物的使用伴随着对比剂肾病的显著减少(OR，0.87；95%CI，0.77～0.99，P=0.03)。该研究还发现，是否使用他汀是对比剂肾病发生的独立危险预测指标[15]。Patti等[16]研究发现，经皮冠脉介入治疗(PCI)前使用他汀预治疗可预防对比剂肾病的发生并改善患者的长期预后，和其他因素相比，他汀治疗是唯一降低CIN发生的因素。另一项研究表明，有心血管疾病和肾功能衰竭的患者，术前长期服用普伐他汀可以减少对比剂肾病的发生，这可能更得益于它降脂以外的多效性作用，Logistic回归分析表明普伐他汀治疗、术前血肌酐、对比剂容量与发生对比剂肾病风险的降低独立相关[17]。对急诊PCI患者的调查也发现[18]，发生CIN的患者中，他汀的使用率显著低于未发生CIN的患者，而使用他汀的患者CIN的发生率显著低于未使用他汀的患者(7.1%vs 20.6%，P＜0.01)。研究也证明，冠脉介入治疗前使用强化的辛伐他汀剂量(80 mg/d)治疗比普通剂量(20 mg/d)可更显著改善患者的肾脏功能，减少急性对比剂损伤的发生，表明其作用是剂量相关性的[19]。

综上所述，他汀类药物可以减少对比剂肾病的发生，对对比剂急性肾损伤有保护作用，这可能与其改善内皮功能、抗炎、抗氧化应激、抗血小板等非降脂作用有关，目前确切的机制还不明确，有待进一步研究。

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