垂体腺瘤侵袭性相关因子的研究进展

敖红敏综述,张 剑审校

(1.江西省新余市人民医院耳鼻咽喉-头颈外科 338025;2.南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉-头颈外科,江西南昌 330006）

垂体腺瘤是神经-内分泌系统的常见疾病,发病率约为1/10万,生前无任何表现,尸检时才发现有垂体腺瘤者并非少见,尸检发现率约为11%;垂体腺瘤发病率约占颅内肿瘤的10%～15%。垂体腺瘤分侵袭性和非侵袭性两种,非侵袭性垂体腺瘤为良性肿瘤;侵袭性垂体腺瘤(invasive pituitary adenomas,IPA)的生物活性介于良性和恶性之间,因其具有恶性肿瘤的某些特性,易向周围侵袭性生长,且临床演变急剧,易复发,治疗困难而倍受关注。除催乳素瘤一般首先采用药物如溴隐亭治疗外,所有垂体腺瘤,尤其是大腺瘤和功能性肿瘤均宜考虑手术治疗。垂体腺瘤的发病机制尚不完全清楚,国内外诸多学者对它进行了大量的研究,许多研究表明垂体腺瘤的发生、发展和侵袭与众多相关因子的异常表达有关。本文就垂体腺瘤侵袭性相关因子的研究进展作一综述。

1 癌基因相关因子

癌基因是一类在生物界普遍存在的保守基因,对生物的正常生长、发育起调节作用。癌基因及其蛋白的异常表达与肿瘤的发生、发展、浸润及转移等生物学过程有密切关系。研究证实IPA也有多种癌基因的表达[1]。

1.1 P21 p21家族包括p21、p27及p57基因系列。P21蛋白为原癌基因Ras的编码产物,是一种与G蛋白结构相关的相对分子质量为21×103的蛋白质,具有三磷酸鸟苷酶活性。Neto等[2]证实P21在IPA中呈明显的高表达,Ras基因突变和激活与IPA的发生密切相关,认为Ras基因突变可能是肿瘤高侵袭性的一个标志。

1.2 P62C-myc基因位于8q24,编码结合蛋白P62,与DNA复制的启动及细胞增殖的控制有关。有研究证实在垂体腺瘤中有P62蛋白表达,其表达水平高低反映了垂体腺瘤侵袭程度的高低,表达高者,细胞增殖活跃,因此,P62蛋白在垂体腺瘤中的表达水平可能作为预测垂体腺瘤生物学行为的一个指标[3]。

1.3 垂体肿瘤转化基因(pituitary tumor transform ing gene,PTTG)PTTG是原癌基因之一,在正常人体组织中如睾丸、胸腺、结肠、脑、肺及胎肝等均能检测到。PTTG在正常垂体组织微量表达,而在许多肿瘤组织中呈高表达,并与垂体腺瘤的发生、发展密切相关。Salehi等[4]研究表明,在垂体腺瘤中,PTTG表达增高不仅与垂体腺瘤的发生相关,同时也与垂体腺瘤的侵袭性密切相关。

1.4 成纤维细胞生长因子(fibrob last grow th factor,FGF)-2 FGF由癌基因hst基因编码产生,具有信号肽序列,能促进细胞的有丝分裂。FGF是诱导血管生成因子之一,Zhu等[5]研究证实IPA中FGF-2的表达水平显著高于非侵袭性垂体腺瘤,且表达水平与细胞增殖呈正相关,其作用机制可能与促进肿瘤的血管形成有关。

1.5 蛋白激酶C(protein kinase C,PKC) PKC能对细胞的生长进行调控,在许多肿瘤细胞中发现PKC的表达明显增加,在细胞内信号传递过程中发挥重要的作用。Hussaini等[6]实验表明PKC抑制剂能够抑制垂体腺瘤细胞的生长,诱导细胞凋亡,从而推测PKC与IPA的发生有关。

2 抑癌基因相关因子

抑癌基因能够抑制细胞增殖,促进细胞分化以及抑制细胞迁移,起负调控作用。通常认为抑癌基因的突变是隐性的,正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的抑癌基因,它们的丢失、突变或失活可使激活的癌基因发挥作用而导致细胞无限生长。

2.1 P53p53基因是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一,定位于染色体17p13[7],长16～20 kb,由11个外显子和10个内含子组成,在其编码区内有5个高度保守的区域,编码的蛋白为P53蛋白。p53基因有野生型及突变型,野生型p53是一种细胞周期的负调节因子,突变型p53失去抑癌作用,而且具有癌基因的功能。据Gejman等[8]研究,突变型P53蛋白在IPA中的表达明显高于非侵袭性垂体腺瘤,它的高表达提示肿瘤恶性程度高,具侵袭和转移倾向[9]。P53的异常表达可作为垂体腺瘤侵袭性的重要标志。

2.2 nm23nm23亦是一种重要的抑癌基因。nm23基因存在两种亚型:H1和H2,对多种肿瘤的生长和转移有抑制作用。在IPA中,H1和H2表达均减少,并与海绵窦侵袭呈高度负相关。nm23的抑癌机制可能在于其具有核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,NDPK)活性,在肿瘤生长、转移和癌基因转化中发挥重要作用。Pan等[10]研究发现,IPA组nm23-H1的表达明显低于非侵袭性腺瘤组,认为nm23-H1的异常表达与腺瘤侵袭性有关。nm23蛋白产物的改变或可作为早期诊断IPA的分子标记。

2.3 多发性内分泌腺瘤 1型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN 1)基因 M EN 1在库欣综合征等内分泌疾病中研究较多。Daly等[11]发现M EN 1、基因特异性引物(genespecific primer,GSP)在垂体腺瘤的发生阶段已发挥作用。在垂体腺瘤侵袭性过程中,GSP突变为具有组织活性的G蛋白α亚单位,通过产生cAMP进而促使细胞周期素D3与细胞周期素依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK 4)增加,使肿瘤细胞从G1期进入S期。

2.4 P16p16基因对细胞增殖发挥负调控作用,与细胞周期密切相关。p16基因缺失后引起细胞周期紊乱,导致肿瘤细胞增殖过度。国外有学者认为垂体腺瘤中P16蛋白的过度表达,可能与肿瘤侵袭性有关[12]。

2.5 PTEN蛋白 磷酸酶与张力蛋白同源物PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten)是一种抑癌基因,对肿瘤细胞周期、细胞凋亡、肿瘤的侵袭和肿瘤血管生成均有影响。国内外研究人员发现正常垂体和非侵袭性垂体腺瘤中PTEN的表达比IPA明显增加,有显著差异[13-14]。抑癌基因PTEN的失活可能与垂体腺瘤的侵袭性有一定的相关性。

3 其他相关因子

3.1 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)MMP包括间质胶原酶、Ⅳ型胶原酶和基质降解酶,其中Ⅳ型胶原酶即明胶酶有MMP-2、MMP-9两种,其骨质降解作用较为突出[15]。在胆脂瘤上皮及破骨细胞中高表达,从而在骨质降解和破骨细胞性骨破坏中发挥作用。明胶酶可降解细胞外基质(extracellularmatrixc,ECM)和Ⅳ型胶原蛋白,为恶性肿瘤浸润、转移打开了通道[16]。MMP还对肿瘤的新生血管形成起重要作用[17]。Gong等[18]证实IPA的 MM P-9表达明显高于非侵袭性垂体腺瘤,这种表达异常可能与垂体腺瘤的侵袭性有关。

3.2 K i-67抗原 K i-67抗原是细胞周期特异性抗原,能反映细胞的增殖活性,与许多肿瘤的恶性程度相关。van Rijn等[19]报道,垂体腺瘤中Ki-67的表达与肿瘤的生长速度呈明显正相关。Ogawa等[20]提出将Ki-67指数3.5%作为区分侵袭性和非侵袭性腺瘤的标准。

3.3 表皮生长因子(epithelial grow th fac tor,EGF)及其受体EGF几乎在人体所有的体液和分泌物中存在,与其相应受体结合后使受体活化,在胞内引起多种效应,导致细胞分裂和增殖。研究表明EGF及其受体在多数垂体腺瘤中表达,它们在IPA中的过度表达与肿瘤的侵袭性一致。国内学者发现EGF及其受体可能在酪氨酸激酶(p rotein ty rosine kinases,PTKs)信号传导通路中发挥调节作用[21]。

3.4 缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducib le factor-lα,H IF-1α)H IF-1α是调节氧稳态的核心转录因子,在机体的病理和生理过程中起关键作用,参与多种靶基因的转录调控。恶性肿瘤因为组织增生过快必然导致局部组织缺氧、低糖和酸性产物堆积,为适应缺氧微环境,肿瘤细胞的葡萄糖转运和糖酵解增强,肿瘤组织多血管体系形成,同时使肿瘤更具侵袭性,容易发生远处转移。Yoshida等[22]提出,H IF-lα可使垂体腺瘤细胞避免缺氧诱导的细胞凋亡,在缺氧应激中发挥抗凋亡的作用。张晨冉等[23]研究表明HIF-lα定位于细胞质,在IPA中的表达远远高于在非侵袭性垂体腺瘤中的表达,它可能与血管内皮生长因子(vascu lar endothelial grow th factor,VEGF)一起通过促进新生血管形成而刺激垂体腺瘤的生长和侵袭,同时,垂体腺瘤细胞VEGF的表达受到白介素(Interleukin,IL)-1α分泌量的影响[24]。但也有学者认为H IF-lα和VEGF表达的相关性无统计学意义,VEGF的表达并非绝对依赖H IF-lα的表达。

3.5 增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) PCNA是一种细胞周期调控蛋白,PCNA的免疫活性与有丝分裂和人类恶性肿瘤的分级有关,是增殖细胞的标记物,目前被广泛用于检测肿瘤细胞的增殖活性。Paw likow ski等[25]研究发现复发性垂体腺瘤的PCNA标记指数比非复发性垂体腺瘤明显增高,同一患者再次手术时PCNA标记指数比第一次显著增高,因此认为PCNA标记指数与侵袭性有关,且有助于估计预后。

综上所述,目前垂体腺瘤侵袭性相关因子在肿瘤血管形成方面的研究较多,如FGF-2、PTEN蛋白、MMP及 H IF-1α等。肿瘤的新生血管形成是垂体腺瘤发生、发展的重要因素,研究提示IPA主要是单克隆生长,有多种因素参与其中,机制复杂,需要在细胞生物学、染色体变异以及肿瘤的基因和生物治疗等方面作进一步探讨。目前许多药物的作用机制及其疗效的研究尚处于实验阶段,今后随着抑制肿瘤血管的基础研究、临床实验技术及其他相关技术的不断发展,抑制肿瘤血管形成药物的开发和临床运用会日益成熟,为垂体腺瘤的治疗提供一个新的途径。

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