乳腺癌三级预防的研究进展

董 超,徐正丰 (长江大学荆州临床医学院荆州市中心医院乳腺科,湖北荆州434020)

乳腺癌是人类常见的一种恶性肿瘤,发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%。各国因地理环境、生活习惯的不同,乳腺癌的发病率有很大差异。在北美、西欧等发达国家,女性乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤发病率的首位。21世纪以来,乳腺癌的发病率在全世界各国均呈上升趋势,每年约以2%的速度递增,全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌,有50万妇女死于乳腺癌。因此,做好乳腺癌的预防工作刻不容缓。现仅就乳腺癌三级预防的研究进展作一简要综述。

1 乳腺癌的一级预防

乳腺癌的一级预防即病因学预防,是指对一般人群消除或降低致癌因素,促进健康,防患于未然的预防措施。

1.1 易感基因

乳腺癌已被证明是可以遗传的肿瘤,具有一定的家族遗传倾向。遗传倾向乳腺癌的发生则主要由遗传易感基因所构成的遗传背景决定。BRCA1和BRCA2基因是已经证实的乳腺癌遗传易感基因,与遗传性乳腺癌密切相关[1]。CYP19基因编码的芳香化酶是雌激素生物合成的必需功能酶,其作为乳腺癌雌激素来源的功能酶。研究表明,CYP19多态性与乳腺癌易感性密切相关[2]。荟萃分析表明,维生素D受体基因Fok1能够多态性上调乳腺癌易感性,尤其是欧洲人群[3]。GADD45A基因多态性与散发性乳腺癌易感性有关[4]。由德国12所大学研究人员参加的德国家族性乳腺癌和卵巢癌研究组织对1100个有家族病史的家庭进行了基因组相关性研究,发现可导致乳腺癌和卵巢癌的新易感基因—RAD51C基因[5]。

1.2 化学药物预防

1.2.1 选择性雌激素受体调控剂 (SERM) ①三苯乙烯类:该类化合物以他莫昔芬为代表。基于大规模随机临床研究结果,2000年美国FDA批准三苯氧胺 (Tamoxifen,TAM)作为乳腺癌化学预防用药。2005年11月NSABP的研究人员报道了BCPT的最新结果,经过7年的追踪随访,接受TAM的妇女乳腺癌的发生率相对恒定,且停药2年内其发生率也不会发生改变[6]。这一类化合物还有托瑞米芬、艾多昔芬、米普昔芬和屈洛昔芬等,它们与他莫昔芬的作用相似。②苯并噻吩类:该类化合物以雷洛昔芬为代表,是第二代SERM。雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢的激动剂,但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。雷洛昔芬、阿佐昔芬、拉索昔芬等新一代的SERM将来可能在乳腺癌的药物预防上占主导地位[7]。

1.2.2 芳香化酶抑制剂 芳香化酶可以催化雄激素向雌激素的转化,在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用。芳香化酶抑制剂主要通过抑制或灭活芳香化酶,切断雌激素的生物合成,从而阻断雌激素对乳腺癌的细胞增殖作用以预防乳腺癌的发生。目前以第3代芳香化酶抑制剂对酶的选择性强、降低雌激素水平明显、疗效显著、生物利用度高、不良反应小、患者耐受性和依从性好。代表药物有:来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。

1.2.3 COX-2抑制剂 乳腺癌的发生与COX-2上调有关。研究发现,长期服用吲哚美辛的妇女乳腺癌发病率明显低于相同年龄对照组[8]。

1.2.4 维生素类 维生素D及维生素D类似物有抗肿瘤作用,它能抑制肿瘤细胞增殖,促进其调亡,以及抑制血管生成[9]。研究表明高水平的维生素D的摄入能够显著降低女性患有乳腺癌的风险[10]。摄入充足的维生素E和维生素B同样能够预防乳腺癌的发生[11]。

1.3 合理饮食

流行病学和动物实验资料表明高脂饮食与乳腺癌的发病有关。Martin等[12]研究表明,脂肪及碳水化合物摄取量与雌激素受体阳性乳腺癌的发生有关。超重、肥胖增加了女性乳腺癌的患病风险[13]。目前认为这种联系机制与游离雌激素水平有关。多吃新鲜蔬菜、水果能够降低乳腺癌的患病风险。大量研究表面吸烟、饮酒均会增加乳腺癌的患病风险。因此要使饮食结构合理化,养成良好的生活习惯。

1.4 乳腺癌家族史或乳腺疾病史

乳腺癌患者的一级亲属与普通人群相比,患乳腺癌的危险性增加2～3倍。发病年龄越轻,亲属中患乳腺癌的危险性越大。有资料表明,一侧患乳腺癌,另一侧患乳腺癌的危险性增加5倍以上。乳腺纤维腺瘤与乳腺癌的发生无关,乳腺囊性增生症患者发生乳腺癌的危险性增加2～3倍,尤其是导管上皮非典型增生患者,其与乳腺癌的发生密切相关。

1.5 月经与婚育状况

月经初潮早,绝经晚,体内雌激素负荷增加,增加了患乳腺癌的风险。一般认为,月经初潮年龄≤12岁,绝经年龄≥50岁,行经时间长;初产年龄＞35岁,未生育或虽生育但未哺乳者,发生乳腺癌的相对危险性增加。此外,人工流产也是乳腺癌的易感因素。

1.6 内、外源性激素

在绝经后乳腺癌妇女的血清中检测内源性雌激素水平较正常平均值高15%,可见内源性雌激素与绝经后乳腺癌的发生有关。长期口服避孕药及类雌激素药物等外源性激素,能够导致内分泌紊乱,增加患乳腺癌的风险。

此外,环境因素如杀虫剂 (有机氯农药)、苯并芘、电离辐射等均亦增加患乳腺癌的风险。

2 乳腺癌的二级预防

乳腺癌的二级预防即发病学预防,是指对特定高风险人群筛检癌前病变或早期肿瘤病例,从而进行早期发现、早期预防和早期治疗。

2.1 自我检查

乳腺癌的自我检查一般在月经退潮后1周为宜,包括镜前视诊及触诊。站于镜前,脱去外衣,双手叉腰,观察双侧乳房大小是否对称,乳头是否等高、有无内陷及溢液及糜烂,乳房皮肤有无红肿、糜烂、桔皮征、酒窝征。可平卧于床上,垫高肩部,按照乳房外上、外下、内上、内下、乳头、乳晕及腋窝的顺序,用对侧指腹轻压乳房触诊。若发现乳腺癌的早期信号如无痛性肿块、乳头血性溢液、乳头脱屑糜烂、桔皮征及酒窝征、腋窝淋巴结肿大等,应及时到医院进行临床检查。经常做乳腺自我检查的妇女发现的乳腺癌病期常较早,淋巴结转移少。该方法简单、经济、无创,应大力推广用于乳腺癌的普查。

2.2 临床体格检查

35岁以上女性,建议每6～12月到医院经乳腺专科医师或有经验的外科医师进行临床视诊和触诊,多能发现前述乳腺癌的早期信号,对乳腺癌作出初步诊断。

2.3 物理学检查

2.3.1 近红外线扫描 通过肿块的灰阶度与周围正常腺体、乳晕、乳头区对照;乳房内血管影的走形、分布和数量;可疑病灶区与血管影间的关系三方面来进行诊断。灰阶度越低、血管增多、增粗、弯曲、中断等都是恶性肿瘤的表现。此项检查安全、简便、快速、无创伤、对人体无害、可重复性,非常适用于开展妇女乳腺癌的普查工作,对早期乳腺癌的检出有独到之处,是一种有价值的乳腺疾病诊断途径。近红外光常能发现临床不易查出的、直径在1cm以下的早期癌。据统计,对乳腺癌的诊断率在77%～93%。

2.3.2 超声 随着超声技术的飞跃发展,超声检查已广泛用于乳腺癌的诊断与鉴别诊断,对于乳腺肿块的囊、实性的鉴别,超声检查具有其他检查不可取代的优势。乳腺癌肿块在超声上多表现为形态不规则,呈蟹足状,边界不清,无包膜,边缘回声增强,内部回声不均质,后方回声衰减的低回声光团。彩色多普勒血流显像能够显示乳腺低回声光团的血流信号强弱,对鉴别乳腺良、恶性肿瘤具有很大价值。

2.3.3 X线检查 干板摄影术投射范围广,其独特的边缘效应使图像分辨率高,伪影少,更清晰,但其投射剂量大、操作复杂。钼靶摄影术投射剂量小,操作简便,图像分辨率和清晰度高,极大的提高了早期乳腺癌的诊断率。乳腺癌的钼靶X线表现如下:①直接征象:肿块影、钙化,多表现为小于临床的高密度肿块,有毛刺,细小沙砾样钙化。②间接征象:恶性透明晕、乳头内陷、血管异常、导管中断、慧尾征、厚皮征等。2010年版NCCN指南推荐≥40岁的妇女每年进行乳腺X线摄像,其对乳腺癌诊断的总灵敏度为75%。

2.3.4 CT与MRI CT检查对乳腺癌的诊断有一定的临床意义。多层螺旋CT检查乳腺癌最直接征象是肿块影,多为形态不规则、密度不均匀肿块,同时伴有毛刺征、钙化灶、皮肤增厚等征象,临床较少用于乳腺癌的诊断。MRI扫描能清楚的显示肿块、结节的分叶、毛刺、瘤周结构,肿瘤内部结构。MRI灵敏度高,软组织显像清晰,国内用MRI对经钼靶和超声诊断的可疑病灶进一步检查,可发现隐匿病灶和早期乳腺癌。但M RI检查时间长,费用高,对钙化灶不敏感,不宜用于普查。

2.4 病理学检查

物理学检查只能对乳腺肿瘤进行定位检查,定性检查有耐于细胞学和组织学水平的病理检查。

2.4.1 细胞学涂片检查 乳头溢液是乳腺疾病三大症状之一,乳腺癌常可见到乳头血性溢液,对溢液进行细胞学涂片检查,对于鉴别乳腺导管扩张症、导管内乳头状瘤病及乳腺癌有重要意义。

2.4.2 针吸细胞学检查 是国内外诊断乳腺肿块最常用的检查方法之一。此法简便、易行、经济、准确、可重复、易接受,能够鉴别肿瘤囊、实性,但对于分化高的肿瘤易呈假阴性,需要诊断医师经验丰富。细胞学诊断缺乏法律依据,限制了其应用,现已逐步被组织学活检所取代。

2.4.3 活组织检查 诊断乳腺癌的 “金标准”就是活组织检查。检查方法包括:切除活检和切取活检。临床应用较多的是乳腺肿块空芯针穿刺活检,可结合超声引导或X线摄片、电脑计算立体定位,提高取材和诊断的精准性。此外,对于乳头溢液患者,经乳腺导管内窥镜系统可进行取材活检,明确诊断。

2.4.4 生物标志蛋白 墨西哥科学家加布里埃尔·普利多·塞胡多发明了一种通过化验人体血液中“生物标志蛋白”含量来及早诊断乳腺癌的新技术,该技术比X线等传统检测手段能更早地发现乳腺早期癌变。通过化验人体血液中 “生物标志蛋白”含量来及早诊断乳腺癌的新技术比X-Ray等传统检测手段更早的发现乳腺早期癌变。实验证明通过检测血液中两种雌激素依赖蛋白 (生物标志蛋白)含量水平,并绘制出动态曲线,可及早作出诊断。

3 乳腺癌的三级预防

乳腺癌的三级预防即康复学预防,是对现患肿瘤病人防止复发,减少其并发症,防止致残,提高生存率和康复率,以及减轻由肿瘤引起的疼痛等措施。由于国内发现的乳腺癌多属中晚期,大多数做了根治性手术,因此预防癌症的复发和转移任务很重。除了化疗、放疗外,还采用了一级预防中的化学预防药品、卵巢切除、对侧健康乳腺切除等工作。预防性治疗决定之前需慎重考虑患乳腺癌的危险评估、可能的获益和药物副作用。应重视乳腺癌手术的生理和心理创伤,在保证治疗效果的基础上使手术方式日趋微创。应加强术后心理辅导,减轻病人躯体和精神两方面的痛苦。

随着人们对乳腺癌病因的认识加深、诊断技术的进步、手术及放化疗方式的改进、社会文明程度的提高,乳腺癌三级预防体系日趋完善,使得乳腺癌的早期诊断率、远期生存率大大提高,极大的改善了患者的生活质量。做好乳腺癌三级预防体系,还需要:①积累科研资料,探索发病因素。②规范及改进普查技术,提高普查质量,提高早期诊断水平。③规范乳腺癌综合诊疗常规,提高治愈率。④严格术后随访,及时发现、治疗复发与转移。⑤加强术后心理辅导,改善生活质量。

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