基于ISAfE指标的我国调血脂类基本药物再评价初探

李奕璋 邵 蓉

一、研究背景

国家基本药物制度是国家公共卫生政策的重要组成部分，也是国家药物政策的核心内容之一。研究评价我国基本药物的指标，为居民提供安全、可及、价廉的基本药物是控制药品费用、减轻疾病经济负担、保证基本药物公平可及的重要保障。因此，国基本药物评价指标体系的初步研究具有较大的理论意义与现实意义。

随着人民生活水平的不断提高，加之特殊的地理环境和饮食结构，高血压、高血脂、脑卒中和冠心病等心血管疾病患者日益增多。一般认为，高脂血症可促进动脉粥样硬化病变的形成和发展。药物治疗在高脂血症治疗中占有重要的地位，其中口服调血脂药是其治疗的首选药。近40年的全球性大规模临床研究已从临床流行病学、冠心病一级预防、冠心病二级预防和动脉粥样硬化消退实验4个方面证实：血清胆固醇水平过高是冠心病重要的危险因素，调整血脂水平能改善冠心病的进程，并明显降低冠心病发病率及死亡率[1]。

二、研究设计

我国《国家基本药物目录2004 年）》收载的调血脂及抗动脉粥样硬化药物包括他汀类、贝特类和烟酸类共7个品种，然而卫生部公布的《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2009版）中，辛伐他汀是惟一列入该目录的调脂类药物。调节血脂类药物中只有这一个药进入基本药物目录是否合理，是否需要更多的价格低廉、疗效好的调脂类药物进入目录有待于进一步探究。

三、基本药物ISAfE指标评价体系

WHO的Essential Drug Monitor中报告的泰国ISafE评分体系用于泰国2004年国家基本药物目录的药品选择，它以药品的四项标准——信息、疗效、安全、易用（病人的依从性）为基础进行分数评价，这一评分体系称为ISafE，它是四项标准的缩写词[2]。

我国还是发展中国家，基本医疗服务的覆盖范围有限，在选择基本药物的时候，需更加关注药品的经济性。因此笔者结合WHO基本药物评价和我国现状，同时借鉴泰国的评分模式，认为我国基本药物评价应遵循以下原则：国家基本药物目录旨在满足人民的基本用药需求，选择的标准应涉及健康需要、安全性、有效性、效益、公平，同时还要考虑治疗费用和国家的支付能力以及药品的可提供性和质量等方面情况。具体的评分体系应以药品的四项标准——研究信息(Information, I)、有效(Efficacy,E)、安全(Safety,S)和可支付(Affordability)为基础进行评价，这一新的评分体系笔者暂命名为ISAfE指标，具体如图1所示。

图1 基于ISAfE指标的基本药物评价流程

基于此评价体系，需全面系统收集药品有效性和安全性的临床研究资料，以药物的调脂作用、冠心病预防作用及毒副作用为评价指标纳入相关文献；科学、客观、真实地评价纳入文献，并进行分析、比较，为每个品种的评价和品种间的相互比较提供依据，为国家基本药物的遴选、评价和调整提供证据。本研究选取我国2004年基本药物目录中的7种药物辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、吉非贝齐和非诺贝特作为研究对象，目的是通过运用ISAfE指标，检验辛伐他汀在各个指标上是否与其他药品存在明显差异，作为我国基本药物再评价指标体系的实证研究。

对我国2009年基本药物目录唯一入选的调血脂类药物辛伐他汀，根据ISAfE的三个主要指标研究信息（I）、安全性（S）和有效性（E），笔者做出以下假设。

假设一（H1）：关于辛伐他汀在国外文献研究的数量上与其他6种药物存在明显差异。

以7种药物的通用名及商品名为主题词，检索临床研究(随机对照试验)文献及证据级别更高的卫生技术评估(HTA)、系统评价(SR)和Meta分析文献。将检索所得文献排除重复发表的文献之后，统计其数量。经检索，7种药物在国际性研究中，以辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀文献最多，其次为吉非贝齐、氟伐他汀和阿伐他汀，文献数量最少的是非诺贝特。7种药物的文献数量相差很大，他汀类的研究文献多于贝特类和烟酸类。

各药物在PubMed中的RCT文献数量及CBMdisc中的文献数量见图2。病例数大于1000和随访1年以上的临床研究文献，以普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀为最多，其次为吉非贝齐、氟伐他汀和阿伐他汀，最少的是非诺贝特[3]。

图2 7种药物的部分国外文献研究数量 [3]

中国的调脂药物研究基本符合此趋势，在CNKI数据库分别以7种药物的化学名和“临床试验”为关键词检索，检索的时间跨度为1990～2009年。检索发现辛伐他汀和阿伐他汀的研究数量明显高于其他药物品，洛伐他汀和非诺贝特研究数量一般。在具体比较国内外研究文献的数量后，可以发现国内外他汀类的研究文献明显多于贝特类和烟酸类；阿伐他汀国外研究数量一般，但是国内研究数量较多，辛伐他汀的国内研究数量明显高于其他6种药物。具体文献研究数量见表1。

表1 7种调血脂药物的文献研究数量比较

假设二（H2）：辛伐他汀在药物治疗高脂血症的安全性上与其他6种药物存在明显差异。

中国的国家药品不良反应监测中心2000～2002年（共10499例调血脂类药物不良反应）的统计数据见表2。由表2可见，这期间监测到的这7种调血脂药物不良反应例数较少，同时没有药物使用的基数情况。非诺贝特不良反应较多，表现多样（中文数据库查询有8篇副作用的个案报道，含横纹肌损伤1例，但有可能与其使用范围广泛有关）；他汀类药物中辛伐他汀、洛伐他汀不良反应发生例数较多，同肌痛有关；普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀不良反应例数较少，无肌痛报道。但由于统计数据较少，不具有统计学意义。

表2 国家药品不良反应监测中心关于调血脂药物不良反应的统计数据[3]

假设三（H3）：辛伐他汀在药物治疗高脂血症的有效性方面与其他6种药物存在明显差异。

一系列大规模临床试验证明了降低胆固醇的治疗是冠心病（CAD）一级及二级预防的有效措施，他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、冠脉血管重建术和中风的发生率方面起了很大的作用；对于CAD患者或CAD的高危患者，积极的降低低密度脂蛋白（LDL）治疗能挽救患者的生命。表3为以CAD为终点的他汀类和贝特类药物大规模临床随机对照试验结果。

表3 以CAD事件为终点的大规模临床随机对照试验结果

以上文献研究显示：普伐他汀和洛伐他汀对冠心病一级预防有效，长期应用能减少用药者心血管疾病发生率；吉非贝齐一级预防虽能降低心血管死亡率，但不降低总死亡率。一级预防研究中被证明有效的药物是普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、吉非贝齐和非诺贝特。冠脉造影研究显示，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和微粒化非诺贝特能减慢动脉硬化进程。其余药物暂无相关研究证据[3]。

四、药品可支付性（Affordability）分析

我国购药金额最大、使用频度最高的是他汀类和贝特类。2004年用药频度（DDDs）排名前两位的调血脂药都是他汀类（辛伐他汀、阿伐他汀），辛伐他汀为该类药物的代表，其购药金额、DDDs的排名一直高居首位；市场份额不断扩大，日均费用逐年下降，3年降幅达到9.12%[13]。

普伐他汀的药物安全性较高，美国FDA认为服用该药后不需要定期检查肝功能，其购药金额和DDDs的年均增长率分别达到41.55%和71.65%[14]。氟伐他汀是第一个完全人工合成的他汀类药物。吉非贝齐因价格较低，3年中DDDs基本居二三位。但该类药同其他调血脂药物相比，购药金额和DDDs增长速度均较低。这7种调血脂药总体上是朝着高效、价廉的方向发展，具体见表4。

五、假设检验和ISAfE评价指标评分

从研究信息（I）角度看，他汀类的药物研究数量和质量明显高于贝特类及烟酸类。但是他汀类药物的国外研究并无明显差异，国内研究中辛伐他汀和阿伐他汀的研究数量明显高于其他药物，非诺贝特的研究数量也较高，故数据分析结果不能支持假设一（H1）。

从药物安全性（S）角度看，入选2004版基本药物的7种药物安全性均较高。国外RCT结果显示，普伐他汀、氟伐他汀安全性较高，阿伐他汀虽不良反应较少，但是就安全性试验进行的研究较多，其他药物的安全性无明显差异。吉非贝齐世界范围不良反应报道较多，与他汀类合用，易发生横纹肌溶解。由于数据不足，假设二（H2）无法定论。

表4 某地区2004～2007年调节血脂药统计数据[14,15]

从药物有效性（E）角度看，他汀类药物的降血脂作用普遍较好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿伐他汀的有效性较好，且无明显差异。氟伐他汀的降脂作用较低。故数据分析结果不能支持假设三（H3）。

以ISAfE评价指标评分：（I）的得分为0.6～1，（S）的得分为0.8～1，（E）的得分为0.6～1；得分按照O（杰出的），E（优秀的），G（好的），N（一般的），P（差的）五个等级分类，五个等级的划分方法是优先按照文献检索数量和文献中随机临床对照试验的结果，按照不同药物的排序和数值差异分别赋予相应的分数；由于安全性数据匮乏，仅按照文献研究结论作简单划分。对应具体的ISAfE得分数据，即以最低分（0.6或者0.8）为0分，最高分为1分按百分制扩大，最后将这三项的加权计算得出结果。权重由作者自定，进一步的研究需征求专家意见及更为严谨的论证，本文中按照自定权重计算。具体的得分和权重如表5。

表5 ISAfE得分

基本药物消费指数EMCI的计算方法为：0.68-1

EMCI体现的是基本药物综合评价的指标，在遴选基本药物和再评价基本药物的过程中，备选药物EMCI排名较后或者EMCI值明显较大的可排除备选，一般作为参考指标。7种调血脂基本药物的具体ISAfE得分和EMCI值见表6。

表6 7种调血脂基本药物ISAfE评分

六、结论分析：研究局限与未来展望

虽然四种他汀类药物（洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀）的ISAfE指标总体较好，但综合经济性来看，我国调血脂类基本药物的遴选结果是符合基本药物安全、可及、价廉的特点的，整体上他汀类药物要优于其他两类。洛伐他汀和辛伐他汀在ISAfE各个指标的表现是优秀的，其中以洛伐他汀综合评分最优。但考虑到辛伐他汀为更新一代的产品，临床使用时间也比较久并且已过专利期等诸多因素，同时考虑到我国用药习惯，国家基本药物目录选择了辛伐他汀也是合理的。由于笔者搜集临床数据的能力有限，基本药物制度实施以后各地的药品价格又有较大变动，很多数据是来源于前人研究成果的二手数据，故缺少时效性。但有关部门可以根据最新的临床数据，作进一步的评价。作为基本药物评价指标的初探，可以为今后实施基本药物目录再评价提供一些参考，为原则上3年一次的基本药物目录更新提供一些思路。

[1] 匡丽萍，兰海霞.我院2004-2007年降血脂药物应用分析[J].西北药学杂志，2009,24(2):152

[2] P CHONGTRAKUL, N SUMPRADIT. ISafE and the evidencebased approach for essential medicines selection in Thailand[J].ESSENTIAL DRUGS MONITOR, 2005,34:18-19

[3] 鄢琳，曹立亚等. 9种调血脂药物有效性及安全性评价[J]中国循证医学杂志，2005,5(1):8-19

[4] Downs JR, C learfieldM, Weis S, Whitney E, Shapiro DR,BeerePA, LangendorferA, Stein EA, KruyerW, Gotto AM Jr.Prmiary Prevention of Acute Coronary Events with Lovastatin in