脂肪细胞因子与胰岛素抵抗及大血管病变的相关性研究进展

孙霞，汪大望

（1.温州医学院附属第五医院 丽水市中心医院 内分泌科，浙江 丽水 323000；2.温州医学院附属第一医院 内分泌科，浙江 温州 325000)

肥胖和糖尿病的发病率越来越高，已成为严重影响人类健康的公共卫生问题。国内外许多学者所做的研究揭示：脂肪组织不仅是一个能量储存器官，而且是一个内分泌器官，其分泌的脂肪因子通过自分泌、旁分泌、内分泌途径在各种复杂的代谢过程中发挥作用，如糖尿病、中心性肥胖、高血压、凝血功能异常等都与脂肪因子有关。越来越多的临床实验证明，多种脂肪因子、细胞因子在2型糖尿病的发病过程中发挥了一定作用。Williams等[1]认为，炎症是引起血管损伤的一项主要机制，而血管损伤又是导致临床公认的各种糖尿病并发症的源头。内脏脂肪释放的多种细胞因子和炎性因子促成动脉粥样硬化斑块的形成并增加心肌梗死以及脑卒中的风险。Paquot等[2]也提出瘦素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、抵抗素、脂联素、visfatin等参与血管病变，是联系肥胖、糖尿病、炎症和动脉硬化几种病理状态的因素。本文复习新近文献，就脂肪因子相互关系及其与胰岛素抵抗及大血管病变的关系作一综述。

1 各种脂肪因子与胰岛素抵抗及大血管病变相互关系

1.1 脂联素 脂联素（adiponectin）为白色脂肪组织分泌的一种脂肪因子，在动物实验中证实具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖摄取量、保护内皮、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎的作用[3]。脂联素能抑制内皮细胞中细胞黏附因子、细胞间黏附因子、选择素的表达，从而减少由TNF-α介导的单核细胞对人主动脉内皮细胞的黏附。

脂联素具有胰岛素增敏作用，人体试验证明脂联素与机体胰岛素敏感性之间有很强的相关性。胰岛素抵抗程度越高，脂联素血浆水平越低；反过来脂联素水平升高可明显改善胰岛素抵抗。

国外研究发现脂联素与大血管并发症的关联密切。体外研究还表明脂联素可通过抑制单核巨噬细胞中清道夫受体（SRA）-1的表达而抑制脂质的聚集，可能与抑制动脉粥样斑块的形成有关。有临床研究[4-5]提出血浆脂联素在2型糖尿病及糖尿病大血管病变的发生中可能发挥保护性作用，血浆脂联素水平降低可能是发生糖尿病及糖尿病大血管病变的一个独立危险因素。推测脂联素通过抑制动脉粥样硬化因子的产生、抑制内皮细胞炎症及黏附、抑制血管平滑肌细胞的增殖、抑制泡沫细胞的形成，进而抑制动脉粥样硬化的发生发展。

1.2 瘦素 瘦素（leptin）是一种主要由白色脂肪细胞合成和分泌的多肽激素，是脂肪-胰岛素内分泌轴的一部分，具有调节脂、糖代谢的作用，参与胰岛素分泌的调节，其代谢效应与胰岛素的作用相拮抗。瘦素促进脂肪分解，抑制脂肪合成；瘦素可以降低胰岛素的敏感性从而参与2型糖尿病的发病，所以有目的的改善脂肪代谢可以减少肥胖患者发生代谢综合征和2型糖尿病的危险性。UKPDS调查显示血浆瘦素与人的性别、BMI、空腹胰岛素浓度有关，许多流行病学资料表明，肥胖者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症，可伴随着胰岛素受体后缺陷所致的胰岛素抵抗，因而大多数肥胖患者血中的瘦素水平很高，并不是缺乏瘦素，而是存在着高瘦素血症，可能有瘦素抵抗。Reilly等[6]发现血清瘦素水平与冠状动脉粥样硬化密切相关，测定冠状动脉粥样硬化患者血清瘦素水平较对照组显著增加，并发现血清瘦素水平与BMI、腰臀比等均相关。Daqhri等[7]发现冠心病患者血清瘦素水平显著高于年龄、性别和体重相匹配的无冠心病的对照组，提出瘦素可能是冠状动脉粥样硬化的一个危险因素。还有研究[8]显示2型糖尿病合并高血压患者瘦素水平与胰岛素抵抗和颈动脉内中膜厚度正相关，提出瘦素参与2型糖尿病动脉粥样硬化的形成。

1.3 肿瘤坏死因子α TNF-α可通过促进胰岛β细胞的一氧化氮生成和细胞凋亡而引起β细胞选择性破坏，诱导胰岛素抵抗。TNF-α诱导葡萄糖转运蛋白-4（GLU-4）基因的转录活性，并通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性增加胰岛素抵抗[9]。胰岛素抵抗的诱导是通过其能使胰岛素受体底物-1（IRS-1）发生丝氨酸磷酸化和降低胰岛素受体酪氨酸激酶活性的能力介导的。TNF-α基因在胰岛素作用中的重要性已被验证过，是通过诱导TNF-α基因靶位点的无效突变实现的。有研究揭示，TNF-α和瘦素在肥胖及胰岛素抵抗中起着重要作用，胰岛素抵抗程度与瘦素和TNF-α的血清水平呈正相关。

1.4 visfatinvisfatin的氨基酸序列在各物种间具有高度同源性。研究表明visfatin不仅具有类胰岛素活性，还能够促进脂肪的合成与聚集，因此，它可能是与肥胖和糖尿病有关的一个肽类激素。在细胞水平，visfatin能增强3T3-L1脂肪细胞和L6肌细胞对葡萄糖的摄取，抑制肝细胞葡萄糖的释放，可降低血浆葡萄糖水平。visfatin与胰岛素受体结合，诱导胰岛素受体、IRS-1和IRS-2的酪氨酸残基磷酸化，激活蛋白激酶B和丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路，这与胰岛素的信号转导途径一致。因而认为，visfatin可以降低血浆葡萄糖和胰岛素的水平，从而增加胰岛素的敏感性。visfatin还能够促进脂肪的合成与聚集，visfatin可以促进血浆葡萄糖转化为甘油三酯，促进甘油三酯在前脂肪细胞的积聚，提示visfatin可以通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进脂肪组织的分化、合成及积聚。研究发现visfatin参与脂肪细胞周期的调节，进一步支持了visfatin对脂肪组织直接效应[10]。Fukuhara等[11]的研究表明visfatin主要由内脏脂肪分泌，其水平与内脏脂肪数量呈正相关，而与皮下脂肪无关。

visfatin基因的表达受多种因素调节，Kralisch等[12]的体外研究证明了有诱导胰岛素抵抗作用的地塞米松促进visfatin在体外培育的3T3-L1脂肪细胞中的表达，使其水平增加，而TNF-α、生长激素（GH）、异丙肾上腺素以及白细胞介素等则下调visfatin的表达。

2 visfatin与胰岛素抵抗、大血管病变的关系

2.1 visfatin与胰岛素抵抗的关系 多数研究显示visfatin可能在T2DM胰岛素抵抗的发生和发展过程中起一定的作用，但也有研究显示visfatin与T2DM胰岛素抵抗无相关性。国外文献中明确对临床患者进行研究的相关文献中都显示visfatin与2型糖尿病胰岛素抵抗之间无相关性。Berndt等[13]检测了189名不同程度肥胖及不同体脂含量、胰岛素敏感性和糖耐量受试者的血浆visfatin水平及其在腹内脂肪、皮下脂肪的表达，并且分析了其与人体参数和代谢参数的相关性。发现visfatin的血浆水平与内脏脂肪组织的mRNA表达、体重指数（BMI）、体脂百分数呈正相关，与皮下脂肪mRNA表达呈负相关。然而其中73名受试者在采用CT计算腹内脂肪含量时，血浆visfatin水平与腹内脂肪含量无关，而且血浆visfatin水平与胰岛素敏感指数、空腹胰岛素水平、空腹血糖无明显相关；visfatin mRNA在腹内脂肪组织与皮下脂肪组织的表达相同。

Chen等[14]检测了2型糖尿病患者血浆visfatin水平发现较健康人群明显增高，进而提出visfatin浓度的升高是2型糖尿病发生的独立相关因素。visfatin水平的升高可能是visfatin在靶组织的信号损伤或生物合成障碍，也可能是高糖、高胰岛素血症的反应，还可能是糖尿病状态下脂肪因子的作用。多因素回归分析发现血浆visfatin水平与WHR呈正相关，与HOMA-IR无相关性。腰臀比是血浆visfatin水平的独立相关因素，这也进一步提示visfatin与内脏脂肪之间存在紧密联系。

叶小龙等[15]用半定量RT-PCR方法检测糖代谢正常者（对照组20例）和T2DM患者（22例）的大网膜与皮下脂肪组织visfatin mRNA的表达水平，并测量体重、血压、腰围、臀围、血糖、空腹胰岛素、血脂和HOMA-IR。结果显示T2DM组和对照组网膜组织的visfatin mRNA表达量分别高于对应的皮下脂肪组织（P<0.05）。T2DM组网膜的visfatin mRNA表达量高于对照组（P<0.05）；T2DM组与对照组皮下脂肪visfatin mRNA表达量之间差异无统计学意义（P>0.05）。将两组数据合并，网膜visfatin mRNA表达量与HOMA-IR呈正相关（P<0.05），与其他因素均无相关性（P>0.05）；皮下脂肪visfatin mRNA表达量与所有因素均无相关性（P>0.05）。多元逐步回归分析发现，皮下脂肪visfatin mRNA表达量与所有因素均无相关性（P>0.05）；网膜visfatin mRNA表达量与HOMA-IR相关（P<0.05）。结论认为T2DM患者网膜visfatin mRNA表达量较正常组明显升高，可以作为胰岛素抵抗的一个重要参数。

2.2 visfatin与大血管病变及炎症反应的关系 国内鲜见明确对T2DM患者visfatin与大血管病变（动脉粥样硬化、炎症反应）之间的关系进行研究的报道，国外有作者对visfatin与T2DM患者大血管病变的关系进行了研究。如Dahl等[16]通过对visfatin在动脉粥样硬化斑块中的表达增加及其在炎症和斑块不稳定性中可能作用研究显示visfatin表达于颈动脉粥样硬化斑病变中的富含脂质的巨噬细胞中，提示局限于不稳定粥样硬化病变的泡沫细胞巨噬细胞中的visfatin可被看作是一种炎症介质，可能在斑块不稳定中起一定作用，并进一步强调了动脉粥样硬化形成中脂质积聚与炎症的关系。如日本Takebayashi等[17]为研究2型糖尿病患者血浆中具有胰岛素样活性的visfatin水平与血管内皮功能的相关性，以及visfatin与氧化应激、轻度炎症、动脉粥样硬化、脂联素、血浆肾素活性和醛固酮水平的相关性，并研究胰岛素增敏剂吡咯列酮对visfatin的影响。其中对80例2型糖尿病患者和28名年龄匹配的健康人群的血浆visfatin进行检测，内皮功能用动脉血流介导的舒张功能（FMD）评定，氧化应激用尿8-表氧-PGF2α水平评价，动脉粥样硬化和炎症通过内-中膜厚度（IMT）和高敏C-反应蛋白和纤维蛋白原检测评定。其中20例患者用吡咯列酮30 mg/d连续治疗12周。该研究显示visfatin水平与血管内皮功能（用FMD和肌酐清除率评价）呈负相关，从而在2型糖尿病血管炎症以及动脉粥样硬化的发病机制中发挥着重要作用。

3 visfatin与其他脂肪因子的关系

国内外有少量对visfatin和其他脂肪细胞因子如瘦素、脂联素、抵抗素等与T2DM胰岛素抵抗的相关性进行联合研究并分析其中visfatin与瘦素、脂联素、抵抗素之间的相关性的报道。在多篇综述性文献中提出visfatin作为一种重要的脂肪细胞因子可能与其他一些脂肪细胞因子如脂联素、瘦素等共同作用，维持机体正常代谢与能量平衡，在肥胖、2型糖尿病胰岛素抵抗等代谢疾病发生发展过程中起作用，可能是联系肥胖和糖尿病之间的未知环节。

国内相关文献如周建英[18]从整体水平对单纯性肥胖、糖尿病患者血清脂肪细胞因子水平进行了研究，并和正常对照组对比，探讨脂肪细胞因子在单纯性肥胖及糖尿病患者血清中的水平变化，并分析其与肥胖程度、类型以及胰岛素抵抗（胰岛素抵抗指数HOMA-IR）等之间的相互关系。结果发现：①单纯性肥胖和糖尿病患者组血清visfatin及瘦素水平高于正常对照组，而脂联素水平明显降低（P<0.05）。②糖尿病患者血清visfatin、瘦素及脂联素水平与单纯肥胖组相比差异无统计学意义（P<0.05）。③visfatin与BMI、腰围、腰臀比、瘦素呈正相关，与脂联素呈负相关，而与性别、年龄、血脂（TG、TC、HDL、LDL）和影响胰岛素敏感性的参数（FBS、FINS、HOMA-IR）无明显相关（P>0.05）。④腰围可较好地预测visfatin水平，表明visfatin及瘦素在单纯性肥胖和糖尿病患者中明显升高，而脂联素降低，其表达水平与肥胖程度及肥胖类型密切相关。

4 visfatin与TNF-α及胰岛素抵抗的相关性

国内外文献中未见明确对2型糖尿病患者visfatin与TNF-α与胰岛素抵抗的相关性进行联合研究并分析visfatin与肿瘤坏死因子之间的相关性的报道。但多篇综述性文献提出visfatin与TNF-α在2型糖尿病胰岛素抵抗中共同起作用：如荷兰Wassink等[19]在对2型糖尿病及其血管病变的发生机制讨论中提到在肥胖患者中，脂肪细胞生成大量游离脂肪酸和TNF-α，而作为抗炎脂肪细胞因子的脂联素生成减少，这种脂肪细胞功能紊乱导致的前炎性因子和抗炎因子的生成不平衡是促使胰岛素抵抗发生的相关因素。一些脂肪细胞因子如visfatin、抵抗素和视黄醇结合蛋白（RBP）-4在胰岛素抵抗发生中起作用，而胰岛素抵抗可导致一些代谢变化如高血糖、血脂紊乱和高血压，从而增加心血管疾病危险性。另外，脂肪细胞的功能紊乱也主要表现在脂联素生成水平下降和TNF-α生成水平升高，即脂肪细胞功能紊乱可直接影响血管内皮功能，导致内皮功能紊乱和动脉粥样硬化。因此脂肪细胞功能异常可认为是引起胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的原因之一，也是肥胖导致心血管疾病的相关因素。

5 前景和展望

炎症过程的激活可能促进2型糖尿病的发生发展。内脏脂肪组织释放的炎症因子和化学递质能启动动脉粥样硬化斑块的形成，增加心肌梗死和中风的患病风险。未来糖尿病并发症的治疗方法应该包括干预炎症过程的发展，尤其要针对那些加速血管损伤的靶因子。visfatin的发现及与大血管并发症的研究为肥胖与糖尿病的发病机制及其并发症的研究增加了新内容，更可能为糖尿病的防治提供一个新的靶点。

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