重症急性胰腺炎继发脓毒血症与细菌易位的关系

王 浦 综述 陈 烨 姜 泊*审校

南方医科大学附属南方医院消化科（510515）

随着疾病早期干预和病危护理的进步，重症急性胰腺炎（SAP）进展为急性坏死性胰腺炎（ANP）甚至死亡的患者越来越少，但SAP患者的总体死亡率仍达15%～30%[1]。ANP的临床进程取决于胰腺重复感染和坏死程度[2]，脓毒血症是致SAP、ANP患者晚期死亡的主要原因。细菌易位（BT）即细菌穿越肠黏膜屏障进入全身各器官系统，是胰腺重复感染、坏死、继发致死性脓毒血症的主要原因[2,3]，但其机制尚未阐明。目前，预防感染仍是SAP患者最有效的治疗方法。本文就肠道BT致SAP患者感染、继发脓毒血症的发病机制及其治疗策略作一综述。

一、正常消化道保护机制

1.胃肠运动：消化道保护机制源于胃肠运动，以胃肠蠕动为主，可维持肠绒毛细胞间紧密连接，以防止胃肠麻痹和肠道细菌过度繁殖。其中小肠运动对维持肠道菌群稳定尤为重要[2]。动物实验[4]发现予吗啡抑制消化道平滑肌运动可显著减缓小肠运动，致肠道细菌过度繁殖并易位至胰腺、肠系膜淋巴结等组织。

2.肠黏膜通透性：肠黏膜通透性在维持肠道菌群稳定方面亦有重要作用。黏膜通透性增加或黏膜屏障功能减弱可致细菌或毒素易位。Tadros等[5]的研究发现血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）可增加肠壁通透性致BT，AT-Ⅱ受体拮抗剂DuP753可显著减轻肠壁缺血再灌注损伤所致的肠黏膜通透性改变，由此证实肠黏膜通透性在BT中起重要作用。

3.肠上皮微绒毛：肠上皮细胞微绒毛是肠道保护机制的首要因素，可维持肠黏膜上皮完整性。正常情况下，肠道末梢微循环携氧量和营养物质可维持微绒毛功能。肠道微循环异常、肠壁缺血、缺氧、营养供给不足可破坏微绒毛，致肠黏膜完整性破坏，由此引发BT[6]。

4.其他：肠黏膜下层在肠保护机制中亦发挥重要作用。肠黏膜下层含大量巨噬细胞和肠道相关淋巴组织（IgA的主要来源）。其中分泌型IgA可通过诱捕清除肠黏膜抗原，以保护机体免受细菌侵害。此外，消化道亦是人体最大的免疫器官和内分泌器官，可分泌多种促炎因子和抑炎因子，由此参与炎症反应。

二、SAP与BT的关系

消化道在SAP发病中起重要作用，目前尚无确切证据表明消化道BT是SAP继发脓毒血症和多器官衰竭（MOF）的原因抑或结果，肠道细菌过度繁殖、肠黏膜屏障破坏、消化道运动功能失调、免疫抑制等，可能是SAP患者感染易位细菌的主要机制。

1.激素和胃肠肽：胃肠运动受各种激素、胃肠肽的调节，如胃动素、胆囊收缩素、血管活性肠肽等，激素或胃肠肽紊乱是致SAP患者胃肠运动障碍的重要原因[7]。此外，地塞米松和丹参能显著降低SAP大鼠血清血小板活性因子、可溶性白细胞介素（IL）-2受体、IL-1β水平，进而降低SAP大鼠死亡率，由此提示多种血清因子亦在BT与SAP中扮演重要角色[8]。

2.微循环紊乱：动物实验[9]证实SAP可破坏系统和局部微循环血供，致肠道血氧供应减少，由此造成肠壁紧密连接和绒毛上皮细胞结构破坏。研究[10]发现予ANP大鼠生长抑素可改善炎症和肠黏膜完整性，进而防止BT。研究[11]发现血小板内皮细胞黏附分子-1单克隆抗体联合N-乙酰半胱氨酸或血小板活化抑制因子，可恢复肠黏膜完整性，提示该方案有望成为治疗急性SAP感染并发MOF的有效措施，亦证实肠黏膜屏障在SAP继发感染中起重要作用。

3.黏膜改变：BT可经淋巴、血行、透壁直接扩散等途径到达胰腺。研究[12]发现实验诱发的动物急性胰腺炎模型存在小肠黏膜改变，可继发胰腺、肠系膜淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓BT，并促进胰腺坏死。Nagpal等[13]的研究亦证实黏膜改变继发BT可加重胰腺炎。

4.免疫抑制：正常机体免疫防御相关细胞能诱捕杀灭易位细菌。免疫系统损伤，尤其是肠黏膜相关免疫功能损伤可促进肠道BT，致坏死胰腺继发感染[14]。

三、治疗

抑制SAP恶化的关键在于防治BT，但目前尚无根治BT的特异性方法。选择性消化道去污（SDD）、营养支持疗法、营养添加剂、细胞因子疗法等较常采用，可减少肠道致病菌数量、维持肠道微生态平衡、营养肠黏膜，以防治BT，进而缓解SAP。

1.SDD：是目前推荐的BT首选疗法，可显著减少肠道致病菌（厌氧菌和真菌为主）数量，防治内源性感染。研究[15]发现SDD有降低SAP并发症发生率和死亡率的趋势。Diepenhorst等[16]的随机对照试验予30例保留幽门胰十二指肠切除术围手术期患者SDD，结果示其对BT、肠道通透性、炎性因子表达均无影响，由此提示SDD对SAP继发脓毒血症的疗效欠佳。但因目前缺乏BT特异性治疗措施，因此对SAP继发脓毒血症者仍首选SDD。

2.营养支持疗法：营养支持疗法对BT的疗效尚存在争议。目前趋于对SAP继发脓毒血症者予营养支持疗法。早期随机对照研究[15]比较肠内营养（EN）和无营养支持对SAP的作用，结果示EN组的SAP并发症发生率、住院时间未显著改善，可能与SAP抑制了消化道分泌功能，而EN进入胃肠道后刺激胰腺分泌，进而促进胃肠道分泌，由此加重炎症反应有关。因此如何避免EN对胰腺的刺激是当前研究热点。研究[17]表明EN刺激SAP的胰腺分泌量取决于其进入消化道的位置，将EN直接置入空肠（超过Treitz韧带）可避免头相、胃相、肠相胰腺分泌，由此减少胆囊收缩素的分泌。目前临床多采用鼻空肠管行EN，虽然胃肠外营养（TPN）可避免胰腺受到刺激，但诸多证据表明TPN不能显著减少SAP的并发症发生率和死亡率，故临床仍推荐EN，TPN仅用于不能耐受EN者[18]。

3.益生菌：研究证实补充一种或多种益生菌可预防或治疗炎症性肠病、肠道肿瘤、各种腹泻性疾病等[19]。予小肠原位移植小鼠口服双歧杆菌、乳酸杆菌或粪链球菌，不能改善小鼠的短期存活率，但能显著减少BT和肠系膜淋巴结炎症因子的浸润程度，且能显著减轻移植器官的组织损伤程度[20]。有研究[21,22]观察口服活或灭活酵母菌对肠梗阻小鼠肠道BT、小肠通透性和免疫功能的影响，发现酵母菌能显著改善肠梗阻小鼠的BT和肠黏膜通透性，调节小鼠肠黏膜免疫功能，由此预防BT和肠坏死。但Diepenhorst等[16]的研究并不支持此结论。因此，虽然益生菌在动物BT模型上较为成功，但对人类SAP继发脓毒血症的疗效尚需进一步研究证实。

4.营养添加剂：Yang等[23]以D-半乳糖胺成功诱导急性肝衰竭大鼠BT，结果示乳果糖、思密达均能显著减轻BT所致靶器官炎症因子和内毒素的表达，由此证实两者均能显著改善BT，且预防性用药的疗效更佳。葡萄糖亦有类似作用，研究[24]表明肠黏膜稳定性破坏可能与细胞凋亡有关，钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT1）可通过PI3K/Akt信号转导途径阻止肠黏膜上皮细胞凋亡和肠黏膜屏障通透性改变，通过SGLT1摄入葡萄糖可显著减轻因缺血再灌注损伤所致BT。但乳果糖、葡萄糖和思密达并不能显著改善SAP继发脓毒血症患者的并发症发生率和死亡率[23]。予SAP患者补充低聚半乳糖、谷氨酰胺、免疫增强剂、益生元等均不能改善SAP患者的死亡率，故营养添加剂并未广泛应用。目前研究尚不支持将特定营养成分如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、微量营养物等添加至EN[25]。

5.其他：有研究[26]表明胰高血糖素样肽（GLP）-2可有助于淋巴细胞归巢至肠道，由此提高肠道的免疫功能。予实验诱导急性胰腺炎模型GLP-2，可显著降低肠黏膜通透性和BT发生率。此外，诸多研究发现二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂苯甲酰胺可显著减轻ANP的疾病严重程度、死亡率和细菌异位率[27]，有望为SAP感染的治疗提供有前景的途径。

四、结语

BT和继发坏死胰腺感染是SAP患者晚期死亡的主要原因，防止肠道菌群紊乱和BT对降低SAP发生率和患者死亡率有重要意义。肠黏膜上皮足够氧供、EN，辅以抗生素，可显著改善肠黏膜屏障功能，但其疗效和安全性仍需进一步研究证实。

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