2011亚太肝病年会酒精性肝病纪要

段晓燕,范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科,上海 200092

第 21届亚太肝病学会年会于 2011年 2月17～20日在泰国曼谷召开,以下就酒精性肝病(ALD)方面的报道作一简要概述。

1 流行病学

Arguilas报道了亚太地区的ALD。Drapkina报道了ALD在俄国发生率约为5%。世界上2/3以上的肝细胞癌(HCC)病例发生在包括台湾在内的亚太地区。全球Bridge研究是对新诊断HCC患者进行的一项前瞻性、大样本、多国参与的队列研究,旨在对HCC治疗和临床结局进行评估。Chen报道了台湾参与这项研究的HCC临床情况,对2008年1月～2009年12月期间诊断的HCC患者病史资料进行分析,并对2010年9月 15日前仍然存活患者的资料进行更行。结果显示,病因构成上,768例 HCC中,酒精性肝病所占比例与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)所占比例一致,均为4%,居于HBV、HCV和特发性疾病之后。

2 危险因素

咖啡因消耗可降低慢性丙肝患者HCC和肝硬化的发生风险,但咖啡因对慢性乙肝(CHB)的作用以及与饮酒相互作用对CHB的影响还不清楚。菲律宾Ong调查了咖啡因和酒精消耗与CHB患者肝脏硬度的关系。对 2006年 ～2008年期间接受顺势弹性成像检查的CHB患者进行研究。进展性肝纤维化定义为:肝脏硬度＞9 kPa(ALT正常)或＞12 kPa(ALT升高)。使用标准化调查问卷记录咖啡因和酒精的消耗情况。过量饮酒定义为男性 ＞30 g/d,女性＞20 g/d。结果1 045例患者纳入研究,其中 652例为男性,平均(46.5 ±12.2)岁。肝脏硬度为(8.3±6.2)kPa。216例 (20.7%)患者有进展性肝纤维化。499例(47.8%)患者每日至少饮用一杯咖啡。每日饮用咖啡超过一杯与少于一杯的患者进展性肝纤维化的发生无差异(19.0%vs22.2%,P=0.21)。不饮咖啡与那些饮用＜1,1～2以及≥2杯的患者肝脏硬度无差异。咖啡因摄入量与饮酒量呈正相关(R=0.167,P＜0.001)。尽管231例(22.1%)患者均饮酒,但仅有11例(1%)患者过量饮酒。轻到中度饮酒者与非饮酒者进展性肝纤维化发生率相差不大(18.8%vs 21.0%,P=0.57)。这些结果提示,饮咖啡不会影响 CHB患者肝脏硬度。经常饮咖啡的患者更易饮酒。然而,大多数CHB患者无过量饮酒。轻到中度饮酒不会增加进展性肝纤维化的发生风险。

乔治亚州Abramishvili研究了饮酒方式对大鼠发病和死亡的影响。研究者将75只wistar大鼠随机分为5组:组A,7.5 m L 40%乙醇(伏特加酒)=3 g乙醇,1次/周(n=20);组B,0.55mL 40%乙醇(伏特加酒)=0.22 g乙醇,1次/d(n=20);组C1(对照组), 7.5m L水,1次/周(n=4);组C2(对照组),3.75 mL水,1次/周(n=11);组D,3.75mL 40%乙醇(伏特加酒)=1.5 g乙醇,1次/周(n=20)。乙醇通过灌胃法给予,持续时间30 d。Kap lan-Meier生存分析结果显示,30 d后组A存活1只,组B存活3只,组C1存活3只,组C2存活10只,组 D存活16只。可见,大鼠存活率与饮酒方式有关。饮酒总量不变的情况下,与每天一次饮酒0.22 g相比,每周一次消耗酒精1.5 g大鼠死亡率明显降低。

罗马尼亚Mos报道了ALD患者幽门螺杆菌(H.pylori)感染率比普通人群高,与循环CD4+和CD8+T细胞减少有关。H.pylori感染与ALD患者消化性溃疡或重度胃炎的存在无明显相关性。H.pylori感染可通过影响肝硬化的进展而影响肝病的进展。对 ALD患者行H.pylori检测和H.pylori感染治疗很重要。

保加利亚Radicheva报道了酒精性肝病患者铁超载最突出,而NAFLD和慢性丙肝患者铁超载程度次之。

3 并发症

罗马尼亚Dumitru报道了重症酒精性肝炎(severe alcoholic hepatitis,SAH)患者感染的发生风险很高,这些患者死亡率也很高。感染、肝衰和肾衰是死亡的独立危险因素。

大连Zhou通过回顾性研究比较了病毒性肝硬化(viral cirrhosis,VC)与酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC)的临床特征。结果显示,上消化道出血是两种肝硬化最常见的合并症,肝性脑病是最常见的死因。而肝细胞肝癌(HCC)是复合病因患者的最常见死因。与VC相比,AC患者自发性细菌性腹膜炎的发生率更高。提示在疾病防治上,不同病因所致肝硬化应区别对待。

4 发病机制

波兰Cichoz﹒-Lach对141例酒精依赖者和61例非饮酒者的乙醇脱氢酶1B(ADH1B)、ADH1C和乙醛脱氢酶2(ALDH2)的基因型和等位基因频率进行检测发现,波兰人ADH1C*1、ADH1B*1等位基因和ADH 1C*1/*1基因型与酒精成瘾和酒精性肝硬化的发生有关,而ADH 1B*2和ADH1C*2等位基因似乎抵抗酒瘾和酒精性肝硬化的发生,ALDH2基因多态性与它们的发生无关,波兰人是单态型ALDH 2*1。此外,该学者还对 176例酒瘾者和 95例非饮酒的健康志愿者CYP2E1等位基因和基因型频率进行检测,结果发现,c2等位基因的存在可促进波兰人酒瘾和酒精性肝硬化的发生。具有CYP2E1*c1/*c2基因型的个体与那些带有CYP2E1*c1/*c1基因型的受试者相比,发生酒精依赖的年龄更小。

Dutta对北印度100例健康对照和 100例酒精依赖者(50例非肝硬化者,50例肝硬化者)6个功能相关的酒精代谢酶ADH2*2(rs2066702)、ADH 2*3 (rs1229984)、ADH 3*2(rs698)、ALDH2*2(rs671)、CYP2E1*5c(rs2031920)和CYP2E1*1d基因多态性与酒精依赖性进行研究。结果显示,对照组正常纯合子(NH)、杂合子(HE)和突变纯合子的基因型频率分别是0.93、0.07和0(ADH2*2);1、0和0(ADH2* 3);0.45、0.44和0.11(ADH 3*2);1、0和0(ALDH2 *2);0.997、0.003和0(CYP2E1*5);0.74、0.21和0.05(CYP2E1*1d)。不同等位基因频率分别为0.96 (ADH 2*1),0.04(ADH 2*2);1(ADH2*3);0.67 (ADH3*1),0.33(ADH3*2);1(ALDH2*2); 0.995(CYP2E1*5b),0.005(CYP2E1*5c);0.85 (CYP2E1*1c),0.15(CYP2E1*1d)。ADH2*2基因多态性与酒精依赖有关。无 1例酒精中毒者携带ADH2*2等位基因。ADH2*2和ALDH2*2等位基因可对抗酒精依赖,健康对照ADH2*2较低的发生频率(0.04)以及所有组人群ALDH2*2缺失可以解释北印度人酒精中毒的高发生率。所有这些多态现象中只有CYP2E1*1d等位基因与酒精性肝硬化有关。

细胞外基质合成与降解失衡是肝纤维化的主要原因。在这个调节系统中,尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)是重要的因素。上海Song报道了PAI-1比uPA表达增加明显,TIMP-1比MMP-2和MMP-9表达增加明显,在酒精性肝纤维化发生中起重要作用。PAI-1可通过促进HSC细胞激活、增殖及TGF-β1的表达而促进酒精性肝纤维化发生。

乙醇作为一种肝毒性因子可增加细菌感染的发生风险。脓毒症与肝脏不同程度的氧化和炎症反应有关。伊朗Razavi-Azarkhiavi调查了乙醇毒性与多种微生物感染相互作用对肝脏氧应激因子的影响,结果发现乙醇可加剧脓毒症动物模型肝脏氧化应激和炎症反应。

染色体畸变在HCV和酒精相关HCC中常见。在肝癌形成中染色体畸变的具体机制尚不清楚,然而一些有丝分裂分子,包括细胞周期蛋白B1(cyclin B1)、Aurora激酶A和磷酸化的γ-微管蛋白,其功能异常与肝癌形成有关。意大利Alisi通过体内外HCV和乙醇相关HCC模型研究了以上3种蛋白的表达及相关的细胞内信号通路。结果显示,表达HCV蛋白的人肝癌细胞株用乙醇处理可增加cyclin B1、Aurora激酶A和酪氨酸磷酸化的 γ-微管蛋白表达,来自人类 HCV或酒精相关HCC患者肝组织的这些蛋白的表达也均增加。体外模型结果显示HCV致癌要求RNA激活蛋白激酶(PKR)的表达及c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的激活,而乙醇致癌不经过这些途径。可见,HCV和乙醇可通过同样的有丝分裂蛋白而促进肿瘤形成,但由不同的信号通路介导。

5 诊断

叙利亚Adwan对重度ALD患者的血浆和肝组织钴胺素(维生素B12)及其载体运钴胺蛋白(Holo TC)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水平进行检测,结果发现重度 ALD与总B12从肝组织漏到血浆有关。血浆Holo TCⅠ和Ⅲ浓度增加,从而维持高水平的血浆 B12不被排泄。然而血浆Holo TCⅡ降低,提示进入血浆和组织中的外源性B12减少。可见,在重度肝病时,肝组织中由TC结合和储存的B12紊乱导致 B12从肝脏漏出到循环。尽管肝病时血浆总B12增加,但重度组织B12缺乏最终导致代谢异常。血浆B12升高及Holo TCⅡ降低,似乎可作为肝病严重程度的一个有用指标。

肝硬化门脉高压进程中,心肌为对抗心脏容量负荷增加而出现功能障碍,氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)在预测早期心肌功能障碍中是一个可靠的无创指标。俄罗斯Komissarenko报道了酒精性肝硬化患者存在心肌功能障碍。NT-proBNP水平增加可能是肝硬化患者出现临床前心肌功能障碍的高敏指标。

斯里兰卡Satarasinghe报道了酒精中毒者发生上消化道出血主要是食管静脉曲张破裂出血。血小板减少、低白蛋白血症、凝血功能障碍是重要的评价指标,而转氨酶是不可靠的指标。尽管如此,这些指标均反映了进展性肝病的存在及肝储备功能的降低。

印度Ponnusamy报道了酒精性肝硬化时腹水胆固醇水平可作为恶性转化的标志。

美国Sarma采用GE 1.5TSigna磁共振扫描仪对18例肝性脑病(HE)患者(年龄为53.3岁±10.6岁)和21例健康对照者(52.7岁±12.6岁)进行研究,同时采用西门子1.5T Avanto磁共振扫描仪对14例HE患者(49.6岁±14.7岁)和13例健康对照者(50.1岁±10.8岁)进行研究。二维L-COSY相关谱采用的参数为:重复时间(TR)/回波时间(TE)为2 s/30ms,体素大小为3 cm×3 cm×3 cm。ProFit算法用于量化二维L-COSY相关谱。结果显示,使用ProFit算法对脑代谢产物进行量化后能区分二维L-COSY得到的谷氨酰胺(Gln)和谷氨酸(Glu)。

罗马尼亚Copaci对224例组织学证实的ASH患者(平均年龄 53岁,29～70岁);男/女 =152/72;急性酒精性肝炎患者 93例,其中 43例为重症型(其余为肝硬化患者),进行了为期3.5年的回顾性研究。所有Maddrey指数≥32或有肝性脑病的患者接受激素治疗(甲基强的松龙32mg)超过28 d。结果显示,72%患者接受了激素治疗。3个月总体存活率是 74%。平均随访26 d(1～88 d)后,由于肝衰竭(n=29)、感染(n =14)、出血(n=6)和其他原因(n=11)死亡60例。Maddrey≥32、Child-Pugh＞10、MELD＞19,肝性脑病、消化道出血、年龄 ＞50岁、C反应蛋白 ＞30、肌酐 ＞1.5mg/dL、V因子与3个月死亡率有关。多元分析显示,年龄＞50岁,有肝性脑病、肌酐＞1.5mg/dL、MELD积分 ＞19是死亡率的独立预测因素。受试者工作曲线(ROC)分析显示,MELD的曲线下面积是0.846。19作为MELD积分的截断值可预测3个月死亡率,其敏感度为86%,特异度为59%。可见,MELD积分对预测3个月死亡率的诊断性能优于Maddrey指数,且敏感性和特异性也增高。激素治疗 7 d后血清胆红素水平的降低可预测 30 d存活率,其阴性预测值是88.2%。

罗马尼亚Dumitru报道了Fibroscan比天冬氨酸氨基转移酶血小板比率指数(APRI)的诊断性能更好。相对单独应用而言,Fibroscan与不同的无创实验室试验联合应用并不能改善诊断性能。超声基础上的瞬时弹性成像本身可用于酒精性肝纤维化的无创诊断。

肝组织改变(如坏死性炎症),而不是肝纤维化可能会影响肝脏硬度测量。罗马尼亚Dumitru评估了在急性酒精性肝炎(AAH)发病过程中肝脏硬度测量值(LSM)的动态变化。他指出,为了准确评估纤维化程度,LSM应该在ALT标化后进行评估。

腹水与炎症应答有关。美国Van Thiel对41例伴有大量腹水、由不同病因所致的肝硬化患者腹水的原降钙素(PCT)和12种不同细胞因子、白介素和生长因子进行检测,并与正常人血浆(NHP)含量进行比较。结果显示,41例腹水患者中,21例为酒精性肝硬化,8例为肝脏恶性肿瘤,4例为心源性肝硬化,8例为丙肝相关肝硬化。各组血浆PCT水平比NHP增加7～209倍,且为腹水中 PCT的 4～65倍。肝硬化腹水患者中,血浆细胞因子中只有IFN-γ比PCT大。酒精性肝硬化患者IL-4、IL-6、IL-8、VEGF、TNF-α、MCP-1和EGF增加;转移性肝癌IL-4、IL-6和TNF-α增加;HCV相关肝硬化者IL-6、MCP-1和EGF增加;充血性心衰仅IL-6升高。恶性肿瘤组IL-2水平最高,酒精性肝硬化组IL-4、IL-1a、IL-1b含量最高。HCV相关肝硬化组IL-6、IL-8、VEGF、MCP-1水平最高;心源性肝硬化组EGF最多。这些结果提示不同原发肝病相关肝硬化患者腹水细胞因子有显著的定性和定量差异;酒精性肝硬化时细胞因子对腹水的反应最强;心源性肝硬化组腹水炎症应答最轻;HCV和肝恶性肿瘤相关的腹水炎症应答介于中间水平。

6 治疗

印度Vairappan报道了外源性重组瘦素可阻止慢性酒精中毒小鼠模型发生坏死性炎症。山东大学Zeng报道了大蒜油可抑制急性乙醇所致的小鼠肝组织游离脂肪酸水平的升高,并指出可能与 AMPK和PPAR-α的激活以及SREBP-1和脂肪酸合酶(FAS)的抑制有关。印度Krishna报道了黄花菊属植物Flaveria trinervia的有效成分对ALD具有抗氧化和保肝作用。印度Saravanan报道了丁香酸可通过改善肝功能和降低氧应激及炎症反应而对乙醇诱导的肝损伤大鼠发挥治疗作用。

上海Shi将47例酒精性肝硬化合并肝性脑病患者随机分为对照组(n=22)和治疗组(n=25)。对照组给予精氨酸和谷氨酸加常规治疗,治疗组在常规治疗的基础上用鸟氨酸天冬氨酸盐和盐酸纳洛酮结合醒脑静注射液进行治疗。结果显示,与对照组相比,治疗组血氨水平明显降低,总有效率明显增加。印度Sidhu进行了一项前瞻性随机试验,结果显示,单用激素或与己酮可可碱(PTX)联合用于重症酒精性肝炎(SAH)患者,均可降低短期死亡率,并可显著降低Maddrey判别函数(DF),但联合应用PTX在降低短期死亡率上并没有显示出比单用激素更有益,且SAH长期死亡率仍然很高。

肝纤维化和肝硬化时细胞外基质的积聚是由肝星状细胞的激活及其向肌纤维母细胞转分化所致。α平滑肌动蛋白(α-SMA)是肌纤维母细胞的一种标志。肝窦毛细血管化也是肝纤维化发生过程的重要环节,可致门脉高压的发生。CD34是内皮细胞和造血干细胞的一种标志,正常肝窦内皮细胞缺乏 CD34,肝窦周毛细血管化时出现。俄罗斯Burganova报道了造血干细胞自体移植可减少α平滑肌动蛋白(α-SMA)和CD34阳性细胞数,提示这种方法可能降低肝纤维化发生,并可恢复肝窦内皮细胞功能。在另一项研究中他报道了造血干细胞自体移植可降低酒精性肝硬化患者抗凋亡蛋白 Bcl-2的表达,提示可能降低肝癌的发生风险。

7 其他

俄罗斯Storozhakov报道了Zieve综合征是酒精性肝病的一种罕见形式。研究纳入 111例 20～81岁的ALD患者,其中78例(70%)为肝硬化,33例(30%)为酒精性肝炎(AAS),对铁代谢、网织红细胞量进行研究,胸骨穿刺行Coombs试验检查。结果显示,贫血发生率为28.8%(n=32)。其中3例(2.7%,1男2女)由于疾病严重、腹痛、重度黄疸和轻度发热而与阻塞性黄疸进行了鉴别诊断。具有以下症状可提示Zieve综合征:长期慢性酒精中毒在过量饮酒后接受住院治疗;轻度发热;中度贫血(血红蛋白7.9～10.3 g/L),网织红细胞量(25%～53%)增加,血清胆红素主要是间接胆红素(140～204μmol/L)增加,甘油三酯血症(2.4～3.2 mmol/L),高胆固醇血症(7.0～7.2mmol/L), Coombs试验阴性。这些患者血清铁水平也升高(28～35μmol/L)。溶血但无脾大。本研究发现Zieve综合征发生率为 2.7%。伴有慢性酒精中毒的患者出现Zieve综合征可影响肝硬化的病程和预后。完全戒酒和使用抗氧化剂(如维生素E)可减少该综合征的临床表现。

俄罗斯Storozakov调查了肝硬化患者的并发症和死因构成。研究纳入 246例 37～70岁的肝硬化患者(男 163例,女 83例),观察期为 24个月。结果显示Child-Pugh 12～15分的肝硬化患者死亡率为7.1%(n =21)。住院患者中一半(n=10;50%)是由于食管静脉曲张出血和/或腹水。其他患者住院的原因是:急性酒精性肝炎、感染、水肿 -腹水综合征。11例(57.1%)患者有感染,6例(28.5%)有显著的类白血病反应(白细胞增多35×109～70.4×109/L)。6例患者(37.5%)Maddrey指数超过32(33～87.8)。死因:肝昏迷(n=6)、食管静脉曲张出血(n=1),肝肾综合征(n=6)、胰腺坏死(n=1)。失代偿期肝硬化与延迟治疗、低的社会地位、慢性酒精中毒和脑病有关。住院患者病情恶化是由于出现了并发症:食管静脉曲张出血、感染及伴有全身炎症反应综合征的肝性脑病的加重。