Pendred综合征临床特点及病因研究进展*

左路杰 综述 张勋 袁永一 审校

Pendred综合征又称耳聋-甲状腺肿综合征，是一种以家族性甲状腺肿，先天性耳聋、碘有机化障碍为特征的常染色体隐性遗传性疾病。Pendred综合征为一种甲状腺激素有机合成障碍疾病，最早为英国全科医生Pendred于1896年首次报道。有报道称本病发病率为1∶153 000至 7.5～10∶100 000不等[1，2]，大约占先天性聋的7.5%[3]，是引起耳聋综合征的主要原因之一。虽然该疾病的发病率并不低，但临床上对此病认识不足，容易漏诊。

1 Pendred综合征的临床表型及相关检测

1.1感音神经性聋 双侧感音神经性聋是Pendred综合征的主要临床症状[4]，耳聋的程度可存在差别，比较典型的为先天性双耳重度感音神经性聋，这类患者一般伴有言语障碍；另外，也有患者表现为听力缓慢进行性下降，这类患者一般出现在儿童后期，大量报道显示此类听力障碍发生的诱因常常为头部外伤等[5]，即使轻微的头部外伤也可引起突发的重度感音神经性聋，此类患者一般伴有内耳畸形，如前庭水管扩大等。本病可伴有眩晕[6]，典型听力曲线为双耳高频重度感音神经性聋，低频有残余听力，且低频呈传导性聋。

Pendred综合征患者的听力检测特征为：纯音测听及听性脑干反应(ABR)检测示蜗神经反应差，提示为神经性聋，且听力受损以高频为主，听力图多为下降型，少数为平坦型，几乎无上升型。

1.2前庭水管扩大 前庭水管扩大是Pendred综合征患者最常见的内耳畸形，即半规管总脚至前庭水管外口间1/2 距离处直径≥1．5 mm[7]。Pendred综合征患者的颞骨解剖及影像学检查(CT或MRI)示大多数伴有前庭水管扩大伴或不伴有内耳发育畸形，几乎所有Pendred综合征患者均有内淋巴囊和内淋巴管扩大[8]。前庭水管扩大和内淋巴囊、内淋巴管扩大可能是导致进行性听力下降的原因，此类患者可因脑压突然变化，迫使两层脑膜间内淋巴囊内容反流入耳蜗，囊内高渗内淋巴液进入耳蜗基底回，损伤神经感觉上皮，导致感音神经性聋[9]，这是目前受大多数学者倾向认同的内淋巴反流学说。但有报道显示，20%的单侧前庭水管扩大患者表现为双侧耳聋，而36%的双侧前庭水管扩大患者表现为双侧耳聋，故认为颞骨结构异常与耳聋之间并不存在必然的联系[10]，耳聋可能是多种因素共同作用的结果，其病因学说很多，如胚胎早期内淋巴管发育障碍、妊娠早期母体病毒感染、遗传等因素。

前庭水管的发育特点：大约在胚胎第4周时，来源于外胚层的听泡在中胚层间充质内向背腹侧发展，形成3个皱襞，起源于原始听囊的这3个分支，其中两支发育成耳蜗和半规管，另一支发育成内淋巴囊系统。胚胎早期的内淋巴管短直宽大，随着胚胎发育逐渐变得狭长，呈倒“J”字形，除前庭水管外内耳迷路在胚胎20周时已基本发育完成，胎儿时期的前庭水管短直且粗大；出生以后，前庭水管可继续发育变化，3～4岁时，达到成人形状。雷雳等[11]研究发现，整个胚胎期前庭水管处在不断发育过程中，出生时横向直径均值无一达成人水平，因此在胚胎20周前出现影响内耳发育的外界因素将不可避免地涉及耳蜗和前庭诸结构，这时出现的前庭水管扩大多同时伴有其它内耳畸形，如Mondini畸形；相反在20周之后出现的异常因素，则主要威胁前庭水管的生长发育，导致临床常见的单纯前庭水管扩大畸形，因此，外界因素在胚胎20周后或者出生后更易对前庭水管的发育造成影响。由于内淋巴管和内淋巴囊发育至4岁接近成熟，在内淋巴管和内淋巴囊发育期间听力进行性下降，故很难在婴儿早期诊断听力障碍。

Pendred综合征患者内耳畸形的检查方法：高分辨率CT为重要检查方法，MRI内耳水成像则是Pendred综合征内耳畸形的最终诊断依据[12]，内耳MRI除直接显示前庭水管扩大外，还可显示内淋巴囊及淋巴管扩大，除此之外，内耳影像三维重建在Pendred的诊断中可能有良好的应用前景[13]。

1.3甲状腺肿 甲状腺肿也是Pendred综合征的另一重要特征，约75%的患者有甲状腺肿。本病典型的甲状腺肿多在耳聋之后发现，但也有出生时就存在的，初期甲状腺肿通常表现为弥漫性，逐渐发展成多发结节性甲状腺肿。儿童常见为弥漫性肿大，可有结节，在成人大多数有明显的结节但无震颤及血管杂音，弥漫性甲状腺肿的结节变为甲状腺滤泡增生及胶质的累积所导致，有报道称本病有癌变的可能[14]。甲状腺肿的大小与听力障碍程度无关，可刚接触到，也可以达200 g以上[15]，一般20～30岁时甲状腺肿最显著。

Pendred综合征患者甲状腺肿的相关检测方法：①甲状腺功能测定：通常血T3、T4、TSH 正常，但TSH常在正常水平的高限，甲球蛋白升高，仅有极少数患者甲状腺功能低下；②过氯酸盐排泌试验：即第一次行甲状腺摄131I率试验后口服过氯酸钾10 mg/kg，1 h后再测131I摄取率，正常人无明显下降，而本病患者下降>10%，呈阳性反应。表明碘在甲状腺内的有机化障碍，此项检查为诊断本病的重要标准。但需要注意的是过氯酸盐排泌试验对诊断Pendred综合征并非100%敏感[16]，一些情况如：甲状腺素合成酶的先天性缺陷、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、服用抗甲状腺药物及甲状腺内无机碘过多时，甲状腺内碘的有机化受阻，过氯酸盐排泌试验也呈阳性，应注意与本病鉴别；③B超：表现为甲状腺弥漫性肿大，有的伴有结节。

2 Pendred综合征的分子机制研究

本病的病因及发病机制至今尚未完全阐明，随着分子遗传学研究的不断深入，取得了一定进展。Sheffield等[17]和Coyle等[18]分别证实了Pendred综合征致病基因位于7q，随后，于1997年Everett等[19]通过定向克隆技术成功分离到该致病基因，并命名为SLC26A4基因即PDS基因。PDS基因位于染色体7q22．3-2q31．1，定位PDS基因于D7S501和D7S692之间约1．7 cm长的DNA 序列[20]，含有21个外显子，编码1个含780个氨基酸的蛋白质，即pendrin蛋白。

pendrin蛋白是一种高度疏水性的跨膜碘/氯转运蛋白，为PDS基因编码产物。目前研究发现，pendrin蛋白主要在甲状腺、内耳和肾脏[21]表达，也有文献报道其在子宫内膜和胎盘、乳腺、肺、前列腺、睾丸等也有表达[22]。因此，当PDS基因发生突变时使pendrin蛋白功能发生改变而致病，目前已经报道的PDS基因的突变位点超过150个，其中绝大部分是错义突变，另外还有框移突变和剪接位点突变[21]。这些突变在mRNA链上的分布无明显聚集现象，除外显子20尚未发现突变外，其余各个外显子上均检测到突变位点[23]。

在甲状腺内pendrin蛋白有较高表达，pendrin蛋白位于甲状腺滤泡细胞游离缘膜上，其功能为碘/氯泵[24]，当碘离子从基底膜侧吸收到甲状腺滤泡上皮细胞后，pendrin蛋白及时把碘离子转运到滤泡胶质内，与甲状腺过氧化物酶作用导致碘的有机化，并与甲状腺球蛋白结合，维持甲状腺的正常功能。pendrin蛋白在RNA水平受滤泡内甲状腺球蛋白浓度的调节，与碘在游离缘上有机化后与甲状腺球蛋白(酪氨酸)结合，然后进入甲状腺滤泡腔，故甲状腺球蛋白浓度升高对TSH有抑制作用，但TSH对pendrin的表达影响不大。还有一种受TSH调节的甲状腺滤泡细胞碘转运蛋白，位于滤泡细胞基底膜上，从血流中摄取碘[25]；也从另一方面说明pendrin蛋白可能并不是主要的或者唯一的游离缘膜上碘转运蛋白，这可能是大部分Pendred综合征患者甲状腺功能正常或仅为亚临床型甲减的原因。有学者推测 PDS基因的甲基化是甲状腺癌发生过程中的早期事件[26]，大量实验证明pendrin蛋白表达与甲状腺癌的分化程度有关，即分化好的癌系其表达水平高于分化差的癌系，高分化的甲状腺癌组织中pendrin 蛋白表达也比低分化的甲状腺癌组织高[27]，这也为探讨在基因水平治疗甲状腺癌提供了理论支持。

在内耳，pendrin蛋白与氯/甲酸的转运功能有关[28]，对维持内淋巴环境稳定有重要意义，因此PDS基因突变可导致pendrin蛋白结构和功能改变，进而内耳氯离子转运障碍，导致前庭水管和内淋巴管内压升高，引起内耳毛细胞受损和听神经萎缩，致使听力下降甚至耳聋。同样，pendrin蛋白在肾脏也有表达[29]，但是具有区域性，主要表达在肾皮质区 Henle′s袢上升段厚壁上皮细胞的游离极和远段集合管(CCD)楔细胞亚群，其功能主要是表现在尿液中碳酸氢盐的重吸收，对维持人体酸碱平衡的调节具有重要作用[28]。

另外，除PDS基因外，Yang等[30]研究表明FOXI1基因的突变也与本病有密切关系，认为其作为转录因子参与PDS基因的表达，但尚未应用于指导临床，仍处于研究阶段。

3 Pendred综合征的鉴别诊断

3.1假性Pendred综合征 临床症状与Pendred综合征较为相似，可有神经性聋、甲状腺肿、甲状腺功能低下、智商减低以及严重语言障碍，但不表现为以前庭水管扩大为主的内耳畸形，也无PDS基因突变及隐性遗传特征。

3.2大前庭水管综合征 可有感音神经性聋以及以前庭水管扩大为主的内耳畸形，并且有PDS基因突变，但无甲状腺肿大，可用过氯酸盐排泌试验进行鉴别。

3.3先天性甲状腺功能低下 可伴有听力下降，主要为中耳渗液所致，还有智能落后、生长发育缓慢、生理功能低下等，本病无PDS基因突变及遗传特征，一般给予甲状腺激素治疗后症状能明显缓解。

3.4甲状腺激素抵抗综合征(thyroid hormone resistance syndrome，SRTH ) 可有神经性聋、甲状腺肿等症状，与Pendred综合征较为相似，一般无内耳畸形及听觉神经传导通路改变，主要鉴别方法为采用CT或MRI检查耳蜗及听性脑干反应检查听神经传导通路。

4 Pendred综合征的预防与治疗

随着耳聋基因诊断的应用、新生儿听力联合基因筛查的实施，为婴儿期诊断Pendred综合征提供了有效的技术手段，对实现该病的早期诊断早期干预和治疗具有重要意义[31]；此外，产前基因诊断亦可为耳聋家庭提供科学的生育指导，有效地避免聋儿的出生[32]。

关于本病耳聋的治疗，目前并无特效疗法。但当患者早期突然发生听力下降时可采用改善内耳微循环、应用糖皮质激素治疗及营养神经并配合休息治疗；对于已经形成的感音神经性聋患者，可以早期配戴助听器，并开展相关特殊的防治耳聋教育；发展至重度耳聋后植入人工耳蜗可作为一种重要的治疗手段[33]。此类患者应避免举重或其它剧烈运动，建议每半年或1年行纯音测听等检查，以监测听力障碍的发展情况。

本病甲状腺肿的治疗，一般使用甲状腺素治疗，既可弥补因过氧化物酶缺陷引起的甲状腺激素合成不足，也可抑制因 TSH过度分泌导致的甲状腺增生，甚至可使肿大的腺体缩小，故建议终生以甲状腺素替代治疗。一般从小剂量开始，合并甲减时剂量可偏大，最好定期复查血清甲状腺激素水平以调整剂量。本病甲状腺肿不建议手术，由于致病因素持续存在，手术切除部分腺体也不可避免地会导致甲状腺肿术后复发，另外本病患者多数甲状腺功能正常，甲状腺肿手术后易出现甲状腺功能低下、甲状旁腺功能低下及喉返神经损伤，如出现较严重的压迫症状时才需考虑手术。本病可能合并癌变，这一点应引起重视[14]。临床若疑有甲状腺肿恶变时应考虑手术，但术后也需服用足量的甲状腺素及定期监测甲状腺功能的变化。

5 参考文献

1 Kopp P, Arseven OK, Sabacan L,et al . Phenocopies for deafness and goiter development in a large Inbred Brazilian Kindred with Pendred’s syndrome associated with a novel mutation in the PDS gene [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1999,84:336.

2 冉兴无,李秀钧.Pendred综合征[J].国外医学内分泌学分册,2001，21:57.

3 王轶,曹克利.Pendred综合征[J].听力学及言语疾病杂志,2003，11 : 313.

4 Kopp P, Pesce L, Solis SJ.Pendred syndrome and iodide transport in the thyroid[J]. Trends Endocrinol Metab,2008,19:260.

5 Luxon LM, Cohen M, Coffey RA, et al. Neuro-otological findings in Pendred syndrome[J]. Int J Audiol,2003,42:82.

6 Sugiura M, Sato E, Nakashima T, et al. Long-term follow-up in patients with Pendred syndrome: vestibular, auditory and other phenotypes[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol,2005,262:737.

7 Wu CC, Chen YS, Chen PJ, et al. Common clinical features of children with enlarged vestibular aqueduct and Mondini dysplasia[J].Laryngoscope, 2005, 115: 132.

8 Phelps PD, Coffey RA,Trembath RC, et al. Radiological malformations of the ear in Pendred syndrome[J] . Clin Radiol, 1998, 53: 268.

9 Taylor JP,Metcalfe RA,Watson PF,et al. Mutations of the PDS gene,encoding pendrin,are associated with protein mislocalization and loss of iodide efflux: implications for thyroid dysfunction in Pendred syndrome[J].J Clinical Endocrinol Metab，2002，87:1 778.

10 Azaiez H, Yang T, Prasad S, et al. Genotype-phenotype correlations for SLC26A4-related deafness[J]. Hum Genet, 2007, 1225:451.

11 雷雳,韩德民,于振坤, 等.人胚胎期前庭水管生长发育模式分析[J].中华耳鼻咽喉科杂志，2003,38：275.

12 张迪, 路虹, 徐鸥, 等. 磁共振内耳水成像在大前庭水管综合征诊断中的应用[J] . 临床耳鼻咽喉科杂志, 2006, 20: 9.

13 Fahy CP, Garney AS, Nikolopoulos TP, et al . Cochlear imptantation in children with large vestibular aqueduct syndrome and a review of the syndrome[J] . Int J Pediatr Otorhinolarygol, 2001, 59:207.

14 Massa G, Jaenen N, de Varebeke SI, et al. Solitary thyroid noduleas presenting syndrome of pendred syndrome caused by a novel splice-site mutation in intron- 8 of the SLC26A4 gene[J] . Eur J Pediatr， 2003, 162:674.

15 张东伟,杨维良.Pendred综合征的研究现状[J].中国普通外科杂志,2008,17: 488.

16 Reardon W, Coffey R, Pembrey ME, e t al. Pits falls in practice: diagnosis and misdiagnosis in Pendred syndrome[J]. J Audiol Med, 1997, 6:1.

17 Sheffield VC, Kraiem Z, Beck JC,et al .Pendred syndrome mapsto chromosome 7q21-34 and is caused by an intrinsic defect in thyroid iodine organification[J]. Nat Genet, 1996,12 :424.

18 Coyle T, Coffey R, Armour JAL, et al . Pendred syndrome (goiterand sensorineural hearing loss) maps to chromosome 7 in the region containing the nonsyndromic deafness gene DFNB4[J]. Nat Genet,1996,12 :421.

19 Everett L, Glaser B, Beck JC, et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS)[J]. Nat Genet,1997,17:411.

20 Coucke P, Van Camp G, DemirhanO, et al . The gene for Pendred syndrome is located between D7S501 and D7S692 in a 1.7 -cM region on chromosome 7q [J] .Genomics, 1997,40:48.

21 Bizhanova A,Kopp P.Genetics and phenomics of Pendred syndrome[J]. Molecular and Cellular Endocrinology,2010,322:83.

22 Lacroix L,Mian C,Caillou B,et al.Na+/I-symporter and Pendred syndrome gene and protein expressions in human extrathyroidal tissues [J]. Euro J Endocrinol,2001,144:297.

23 Prasad S,Kolln KA,Cucci R A,et al . Pendred syndrome and DFNB4 mutation screening of SLC26A4 by denaturing high performance liquid chromatography and the identification of eleven novelmutations[J] . Am J Med Genet A,2004,124:1.

24 Kopp P, Pesce L, Solis SJC. Pendred syndrome and iodide transport in the thyroid[J]. Trends in Endocrinology and Metabolism,2008,19:260.

25 Skubis Zegadro J, Nikodemska A, Przytura E,et al . Expression of pendrin in benign and malignant human thyroid tissues[J].British Journal of Cancer,2005,93:144.

26 Xing M, Tokumaru Y,Wu G,et al . Hypermet hylation of the Pendred syndrome gene S LC26A4 is an early event in thyroid tumorigenesis[J],Cancer Res,2003,63:2 312.

27 Scott DA, Karniski PK. Human pendrin expressed in Xenopus laevis oocytes mediates chloride/ formate exchange[J]. Am J Physiol,2000,278 :C2 072.

28 Kandasamy N, Fugazzola L, Evans M, et al. Life-threatening metabolic alkalosis in Pendred syndrome[J]. European Journal of Endocrinology,2011,165:167.

29 Royaux IE, Wall SM, Karniski LP, et al. Pendrin, encoded by the Pendred syndrome gene, resides in the apical region of renal intercalated cells and mediates bicarbonate secretion[J]. PNAS,2001,98:4 221.

30 Yang T, Vidarsson H, Rodrigo-Blomqvist S, et al. Transcriptional control of SLC26A4 is involved in pendred Syndrome and Non-syndromic enlargement of vestibular aqueduct (DFNB4)[J]. Am J Hum Genet,2007,80:1 055.

31 王秋菊, 赵亚丽, 兰兰, 等. 新生儿聋病基因筛查实施方案与策略研究[J] . 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2007, 42: 809.

32 冯彩红,戴朴,朱庆文,等.前庭水管扩大综合征耳聋家庭的产前诊断[J].河北医药,2010,32:3 144.

33 Vassoler TM, Bergonse GF, Meira JS, et al. Cochlear implant and large vestibular aqueduct syndrome in children[J] .Braz J Otorhinolaryngol, 2008, 74:260.