慢性HBV宫内感染相关因素的观察

孙丽娟 朱宝申 李素文 孙淑媛

乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病，它发病率高，传染性强，我国乙型肝炎的发病率较高，HBsAg阳性者约占人群的1/10，全球约有20亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中3.5亿将成为慢性感染者。这些慢性感染者中有15%～25%可能死于HBV相关性肝病，而在我国感染乙型肝炎病毒(HBV)的将近1.3亿，慢性乙肝患者约为2 000多万人。目前随着预防接种的普及，及医疗水平的提高，母婴传播成为慢性HBV感染的主要传播途径，母婴阻断显得至关重要，乙肝疫苗和乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG)的联合应用，明显提高了母婴阻断的成功率，然而慢性HBV宫内感染的阻断仍然十分困难。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008至2010年在石家庄市第五医院分娩的HBsAg阳性孕产妇共400例，年龄20～39岁，平均年龄27岁。其中HBsAg、HBeAg双阳性孕妇200例，HBsAg阳性孕妇200例。患者孕期肝功能正常，其中200例孕妇于孕28、32、36、39周分别肌内注射乙肝免疫球蛋白［1］(HBIG成都蓉生制药生产，批号200803E005)200/400 U［HBsAg、HBeAg双阳性孕妇和(或)HBV-DNA＞500 U/ml每次注射400 U，HBsAg阳性且HBV-DNA＜500 U/ml，孕妇每次注射200 U］，行产前母婴阻断。分别于产后6 h内抽取股静脉血送检乙肝五项和HBVDNA进行检测，并于分娩6 h内、产后1个月给新生儿分别肌内注射乙肝免疫球蛋白(HBIG山西同路制药生产)200 U，并采取0、1、6方案为新生儿不同部位肌注乙肝疫苗20 μg(华北制药生产)行母婴阻断。于新生儿7个月、1周岁龄抽静脉血复查乙肝五项和HBV-DNA。

1.2 检测手段 孕妇及新生儿HBV-DNA检测，仪器采用罗氏公司Light Cycler定量PCR仪。

2 结果

2.1 新生儿产后6 h内抽取股静脉血送检乙肝五项和HBVDNA进行检测，HBsAg、HBeAg双阳性孕妇所生新生儿HBsAg阳性10例，HBV-DNA阳性2例，且随着孕产妇体内HBV病毒数量的增加，新生儿HBsAg阳性机率明显增高。仅HBsAg阳性且HBV-DNA＜500 U/ml孕妇所生新生儿HBsAg阳性仅2例，无1例静脉血检测到HBV病毒。见表1。

表1 新生儿宫内感染情况 例

2.2 新生儿出生时，HBsAg阳性率为3%(12/400)，HBsAg和(或)HBeAg阳性率为32.5%(130/400)，HBV-DNA阳性率为0.5%，出生后经乙肝疫苗联合乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG)行母婴阻断至7月龄、1岁龄随访，除2例HBVDNA阳性新生儿HBsAg和HBeAg持续阳性外，其余均转阴。

3 讨论

母婴传播是指HBsAg阳性母亲在子女的生命早期及胎儿期、分娩过程中和围生儿期将自身的HBV传染给子女。

宫内感染宫内感染是指HBV通过胎盘屏障引起胎儿感染，多数学者认为，新生儿出生后24 h内在主动和被动免疫实施前，外周血HBsAg和(或)HBeAg阳性，HBV-DNA阳性，可视为宫内感染［1］。

追溯HBsAg阳性新生儿病史，其中6例胎膜早破;2例羊水Ⅲ度污染;2例重度子痫前期;其余2例孕期无特殊病史，并定期注射乙肝免疫球蛋白，孕妇HBV-DNA＞107。12例HBsAg阳性新生儿中，其父亲为慢性HBV携带者的3例。故考虑孕妇体内高病毒载量、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、重度子痫前期、夫妻双方均为HBV携带者是发生宫内感染的重要因素。

胎盘是胎儿与母体之间进行物质交换、营养代谢的器官，也是胎儿抵御微生物感染的天然屏障，其对病毒的识别和启动免疫的能力对胎儿免于遭受病原侵袭至关重要。发生胎膜早破后，这种屏障功能被破坏，从而使宫内感染机率大大增加。血清学HBsAg阳性母亲的胎盘组织中有 HBsAg阳性率为75.0%［2］，阳性分布于胎盘各层细胞上，包括蜕膜细胞、滋养层细胞、绒毛间质细胞、绒毛毛细血管内皮细胞。胎膜是胎盘屏障的重要组成部分，众所周知，HBsAg阳性母亲的阴道分泌物和血液都具有传染性，一旦胎膜破裂羊膜腔与外界相通，阴道内的分泌物及出血可能引起逆行感染，导致胎儿宫内感染。由于破膜后失去胎膜的屏障作用，pH值呈碱性的羊水流出，破坏了阴道的酸性环境，肛诊和阴道诊等原因使外界和阴道内的致病菌繁殖并沿生殖道上行、进入宫腔和母血循环;尤其有宫缩时，宫缩间隙时的负压吸引作用加快感染的扩散，且随着破膜时间越长，感染可能性越大，炎症越严重。目前学者一致认为血清HBsAg阳性母亲的血液及阴道分泌物是具有传染性的，另外，羊水中高毒力致病菌可降低子宫、宫颈对催产素反应的敏感性、影响诱发有规律的宫缩或致宫缩乏力、产程延长及产后出血［3］。以上因素均使胎儿暴露于母血及阴道分泌物时间延长，增加了胎儿宫内感染机率，并且HBV感染为胎膜早破的好发因素之一，故一旦出现胎膜早破应积极处理，缩短产程，告知患者及家属胎膜早破可能增加胎儿宫内感染机率，评估患者骨盆、宫颈及胎儿情况，对有难产征兆的孕产妇建议剖宫产终止妊娠，甚至可适当放宽手术指征，产后及时抽取新生儿静脉血学行化验检查，并尽早不同部位注射高效价乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗行母婴阻断，调动胎儿自身免疫机制，从而增加母婴阻断成功率。

Ⅲ度羊水污染，可能增加胎儿宫内感染机会。羊水污染常被认为是胎儿宫内窘迫的指标，为产科较常见症状，是胎儿宫内缺氧征象，因为胎儿在缺氧时，为保证生命器官的血液供应，心脑血管扩张而其他血管收缩。肠系膜血管收缩引起暂时性缺氧，以至肠蠕动增加和肛门括约肌松弛，促使胎粪排入羊水中［4］。胎粪污染的羊水被吸入胎肺，可导致新生儿吸人性肺炎和胎粪吸入综合征，这可能因胎粪内的脂肪酸、胆汁和胰蛋白酸损伤新生儿呼吸道黏膜［5］，一般认为，当皮肤黏膜完整时，HBV病毒是不通过消化道传播的，一旦皮肤黏膜受损，这种保护屏障被破坏，胎儿在分娩过程中吞咽羊水及母体阴道分泌物及血液就可能导致胎儿宫内感染。我们主张在产程中，进入活跃期可行人工破膜直接观察羊水性状，对于羊水Ⅰ～Ⅱ度污染、胎心音良好者，可适当采取干预措施，缩短产程，减少胎儿感染机会。如胎儿心音有异常或羊水Ⅲ度污染提示胎儿有明显宫内缺氧且短时间无法经阴道终止妊娠时，应积极剖宫产终止妊娠。目前认为慢性HBV携带母亲行剖宫产术可减少新生儿感染机率，但并非绝对手术指征，故可适当放宽手术指征。孕期应做好宣教，避免过期妊娠;当发现孕妇胎盘功能减退时应结合胎儿及产妇情况建议其适时终止妊娠;对于体内病毒数量较高的孕产妇应向患者交待病情，告知剖宫产可减少新生儿感染机率，由患者决定分娩方式。

重度子痫前期患者胎盘滋养细胞浸润不足和子宫血管重铸障碍导致胎盘局部血流灌注不足，引发血管内皮广泛损伤，导致胎儿胎盘功能受损，胎盘绒毛合体细胞结节增多、滋养细胞增生、绒毛血管减少、绒毛间质水肿增生、纤维素样坏死［6］。绒毛合体滋养细胞结节增多和细胞滋养细胞增生是对绒毛缺氧的一种代偿性反应，但这种增生却使血管合体膜增厚，进一步阻碍母胎之间的物质交换，加重了绒毛的缺氧。同时绒毛血管减少、绒毛间质水肿增生、纤维素样坏死，明显地增加了胎盘床末梢血管阻力，导致母体对胎盘和胎儿的血供减少由于子宫胎盘床血管病变，对胎盘的血液供应显著减少，导致胎盘绒毛发生缺血、缺氧性的病理学改变，阻碍了母胎间的气血交换，影响胎儿的宫内生长发育，使胎儿子宫内生长受限和围产儿死亡的发生率明显增高。胎盘血管损伤是重度子痫前期发生病理变化的基础，血管壁中层平滑肌和弹力纤维消失，而被无收缩功能的纤维蛋白样物质取代，因而使血管腔增大、管壁变薄，从而导致母血中HBV病毒通过胎盘传染胎儿，增加胎儿宫内感染机率。故妊娠期应加大对孕妇的健康教育，指导合理膳食，均衡营养，补充钙剂，以减少妊娠期高血压的发生率，对妊娠期高血压疾病的高危人群加强监管，做到早发现，早治疗，及时纠正低蛋白血症，对于重度子痫前期并发严重的低蛋白血症患者可考虑终止妊娠，减轻对母体的损害。

夫妻双方均为HBV携带者时，来自父方的精子可能携带HBV病毒，此时胎儿在受精卵形成时便已携带HBV病毒［7］，从而使阻断变得异常困难，夫妻双方均为HBV携带者增加了胎儿被感染的机率，故认为夫妻双方均为HBV携带者时应选择患者病情较稳定，肝功能正常，病毒复制相对不活跃的情况下怀孕，以减少宫内感染的机率，产后应积极采取阻断措施，增加阻断成功机率。

1 杨越波，李小毛，侯红瑛，等.乙型肝炎病毒宫内传播的临床探讨.中国优生与遗传杂志，2003，11:99.

2 Sefire NJ，Talbert D.The role of intraplacental vasculars mooth muscle in the dynamic placenta:a concnptual framework for understanding uteroplacental disease.Med Hypotheses，2002，58:347-351.

3 王纓，孙云峰.胎膜早破并发绒毛膜羊膜炎对母儿的影响.中国航天工业医药，2001，3:4.

4 陈秀莲，苏亚娟，钱影.新生儿窒息与羊水粪污的关系.实用妇产科杂志，1999，15:270-271.

5 李笑天，潘明明，庄依亮，等.胎儿缺氧和酸中毒对超氧化物歧化酶水平的影响.中华妇产科杂志，2002，37:205-207.

6 Heimrath J，Krawczenko A，Dus D.Increased maternal p las malevels of s oluble vascular cell adhesion molecule2 1(VCAM2 1)inp regnancy nduced hypertension(PI H).Ginekol Pol，2000，71:247.

7 王珊珊，李珉珉，彭桂福，等.父婴传播的乙型肝炎病毒C基因变异研究.中华儿科杂志，2003，41:845-848.