肾癌的免疫治疗研究进展

刘佳 周公哺 崔龙 中国医科大学七年制临床

肾癌的免疫治疗研究进展

刘佳 周公哺 崔龙 中国医科大学七年制临床

目前肾癌的治疗以手术治疗为主。大部分患者刚发现即失去手术机会，且术后复发率也较高。肾癌对放化疗均不敏感，然而免疫治疗却有一定的疗效，成为当下研究的一个方向。本文对当今的一些肾癌免疫治疗的临床与科研进展作一综述。

肾癌;免疫治疗

肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全身恶性肿瘤的3%，居泌尿系统肿瘤的第二位。肾癌早期无明显症状，等到出现症状时有20%～30%的患者已出现不同程度的扩散或转移。目前除手术之外，尚无有效的治疗方法，有20%～40%术后仍会出现远处转移。肾癌具有多重耐药基因，对放化疗均不敏感，免疫治疗作为常规和主要的治疗手段，但有效率较低，仅为20%。肾癌的免疫治疗的药物研究趋于多元化。

1.细胞因子

细胞因子在人体免疫中起着重要作用，许多免疫调节作用是通过细胞因子介导的。目前除IFN-α和IL-2外其余的细胞因子对肾癌细胞的作用均有限[1]。干扰素主要的抗肿瘤机制是活化淋巴细胞，增加N K细胞、单核细胞的细胞毒性，被美国食物和药品管理局唯一认可用于临床免疫治疗肾癌的细胞因子。IL-2 能激活巨噬细胞，诱导T淋巴细胞增殖、分化IL-2在调控细胞免疫应答中起重要作用，同时在调控NK细胞、B细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞活化中也起一定作用,从而使这些细胞杀伤癌细胞[2]。国内外已有多项研究肯定了IL-2的效果。大剂量的IL-2 静脉注射可能导致1～4%的患者出现严重的多系统不良反应[3]。多项临床随机对照试验证实了小剂量IL-2的应用同样能够获得与大剂量应用相同的总体生存率[4]。

2.VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，既通过抑制肿瘤细胞内C-RAF 和B-RAF 激酶的活性，阻断MEK/ERK 磷酸化达到抑制肿瘤细胞生长的效果，又可以通过抑制内皮细胞和周细胞的VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成。晚期肾癌多中心随机对照(TARGET)Ⅲ期临床试验，索拉非尼组CR1例，PR患者10%，SD患者74%，患者生存时间显著延长，生存质量改善[5]。常见的不良反应有手足皮肤反应、血压升高以及口腔黏膜溃疡等。

舒尼替尼为一小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、干细胞因子受体、类Fms酪氨酸激酶-3、集落刺激因子I受体和胶质细胞源性神经营养因子受体。Ⅲ期试验舒尼替尼组和IFN-α组OS分别为26.4个月与21.8个月(P=0.051)，研究者评价ORR分别为47%与12%，独立分析机构评价结果则分别为39%与8%[6]。以抗VEGF为基础的抗血管生成药物的一个共同突出的副作用是高血压，其他副作用还有疲乏、皮肤毒性以及消化道反应等。

3.单克隆抗体

B7H1、B7H3、B7H4均是B7家族中的成员。这些分子有着相似的机理,都是通过影响一些细胞因子的分泌,影响T细胞的生成或者凋亡等,而这些细胞因子反过来也会影响这些分子的生成,达到一种免疫的负性调节的作用.这些分子在多种器官组织中的癌细胞有着显著高的表达[7]而在瘤旁肾组织表达较低，远离肿瘤的正常肾组织无表达，且其表达率与表达强度与肿瘤的病理分期密切相关。有研究肾癌患者肿瘤组织中B 7 H 4表达的检测表明B7H4表达水平与肿瘤的大小、分期、患者全身状况等均呈正相关；B7H4表达阳性的患者预后明显较差，病死危险程度高出3倍[8]。Thompson等发现高表达B7H1的RCC 思者预后明显差于低表达患者[9]。

cbl-b是cbl家族中的一员，cbl-b的缺失可以导致免疫反应失控,cbl-b是T细胞的一个负调控分子，对激发周围T细胞活化起关键作用，与免疫耐受诱导相关[10]沉默cbl-b可绕过CD28共刺激因子且不受TGF-β抑制，增强T细胞活化与增殖能力，分泌大量IL-2 并增加自身免疫，抑制T细胞无反应性，从而杀伤肿瘤细胞。

4.细胞及基因治疗

目前这方面的研究主要集中在树突状细胞。DC可能通过:吞噬凋亡细胞或坏死细胞，诱导细胞或体液免疫释放一系列抗体或细胞因子间接杀伤肿瘤细胞；活化DC可表达rINF家族的细胞因子等，直接引起肿瘤细胞凋亡或坏死[11]；直接抑制肿瘤细胞增殖；通过分泌细胞因子增强对肿瘤细胞的杀伤。有研究者进行树突状细胞与细胞因子联合治疗的试验，发现治疗组与对照组有着显著地差异，肯定了D C的疗效[12]。还有研究者通过腺病毒介导G250基因转染树突状细胞来激活免疫效应进行细胞治疗,结果转染组对7 8 6-0靶细胞杀伤活性与对照组比较差异有统计学意义技术上可行，且认为高效、便宜、减少DC诱发自身免疫性疾病的危险等优点。目前大部分研究认为树突状细胞治疗无明显不良反应,尚未发现副作用。

随着相关学科的发展，肾癌的免疫治疗已从最原始的单一细胞因子的研究向着多方向研究发展创新，而且取得了一定的效果。但目前的临床上传统的免疫治疗疗效有限且不良反应较多，新技术新药物大部分尚处在科研阶段，其疗效与远期预后尚待临床试验与大量本的循证依据。更好的肾癌免疫治疗的方案亟须科研工作者与临床工作者进行探索与求证。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2011.10.150