百草枯中毒机制及相关药物治疗进展

韩 璇，问慧娟，李玉巧（河北大学基础医学院，保定市 071000）

百草枯（Paraquat，PQ）又名对草快、克无踪、泊拉夸特、克灭踪等，是有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，随着其广泛使用，引起大量中毒事件的发生，死亡率可高达85%～95%[1]。PQ中毒的治疗目前仍处于探索阶段，现有的治疗方法包括对症支持治疗和药物治疗，对症支持治疗又包括洗胃、导泻、血液透析、血液灌流以及维持呼吸、循环功能，而药物治疗的研究多集中在中毒机制方面。现将PQ中毒机制以及相关药物治疗进展综述如下。

1 毒动学

PQ可经胃肠道、皮肤和呼吸道吸收，因其无挥发性，一般不易吸入中毒。皮肤若长时间接触，或短时接触高浓度PQ，特别是破损的皮肤或阴囊、会阴部被污染均可导致全身中毒。口服中毒是中毒的主要途径，口服吸收率为5%～15%，30 min～4 h内达血浆浓度峰值。在体内分布广泛，分布容积1.2～1.6 L，其中肺分布最多，肺内浓度比血浆浓度高10～90倍，5～7 h达到肺内血浆浓度峰值，存留时间也较久，故肺损害最为常见。另外，口服后15～20 h血浆药物浓度缓慢下降。PQ在体内肌肉组织中存留时间较长，平均半衰期84 h[2]。PQ与血浆蛋白结合很少，且不被代谢，以原型经肾脏排出体外。

2 中毒机制及相关药物治疗

2.1 氧自由基产生及相关药物治疗

近年来研究表明，PQ吸收后经复杂的生化过程产生大量的氧自由基而引起组织器官的细胞脱脂质氧化，这是多器官损伤的基础[3，4]，由于肺泡细胞对PQ具有主动摄取和蓄积作用，故肺脏损害最为严重。因此，临床上抢救PQ中毒常采用抗氧化剂如维生素C、维生素E、N-乙酰半胱氨酸等[5]。另外，动物实验表明褪黑素[6]、茶多酚[7]、银杏叶制剂[8，9]、姜黄素[10]等药物可有效抑制PQ引起的过氧化反应，从而减轻肺损伤。

2.2 致炎因子的释放及相关药物治疗

前炎症反应因子（Preinflammation cytokine，PIC）在急性肺损伤发病过程中起重要作用，以巨噬细胞为主的效应细胞释放出大量PIC，包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（ILs）以及γ干扰素（IFN-γ）、磷脂酶A2（PLA2）、血小板活化因子（PAF）等，引起肺组织一系列病理损害。另外，内皮素（Endothelin，ET）作为内皮细胞合成并释放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细胞（PMN），使之释放活性氧（ROS）、PLA2、PAF、TNF、IL-1、IL-8等炎性介质，而具有PIC样作用。通过这些细胞因子对微血管内皮细胞上黏附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募集和浸润，增加血管漏出，引起肺损伤；同时这些细胞因子又可刺激ET的合成与释放，以上环节相互诱导，形成恶性循环，加重肺损伤[11，12]。而免疫抑制剂可以对抗非特异性炎症，抑制粒细胞和巨嗜细胞释放氧自由基，从而抑制肺纤维化。因此，在抢救PQ中毒时常采用免疫抑制剂，西药如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶等[13]，中药如血必净[14，15]。

2.3 核因子-кB（NF-кB）的激活及相关药物治疗

NF-кB的激活与肺损伤和肺间质纤维化有密切关系[16，17]。一方面，NF-кB活化后可使宿主细胞因子的基因转录增加，并激活其他细胞合成IL-6、IL-8等因子，形成一个NF-кB与细胞因子网络之间的正反馈圈，放大炎症反应，使肺损伤进一步加重。另一方面，NF-кB基因调控范围十分广范，除上述的前炎症因子外，对诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、黏附因子、生长因子其他转录调节因子等的基因转录均有调控作用[11]，而这些因素也均参与PQ中毒肺损伤的发生。因此，抑制自由基产生及NF-кB活化的措施可能是治疗PQ中毒的一个较好途径。目前褪黑素[18]用于急性PQ中毒大鼠的相关研究已有报道，但尚未见用于临床报道。

2.4 脱氧核糖核酸（DNA）的氧化性损伤及相关药物治疗

PQ致细胞损伤，可能是通过2个方面表现出来，一方面直接导致DNA的严重损伤，细胞立即死亡；另一方面损伤相对较轻，但机体不能修复而诱导细胞凋亡。Takeyama等[19]实验表明，在含PQ的培养基中培养的人肺上皮样细胞系L132中p53大量表达，细胞由G1期进入S期受阻，导致DNA毁损，而且p53蛋白的集聚是PQ诱导凋亡所必需的。McCarthy等[20]实验表明，PQ可以诱导成神经细胞瘤细胞DNA片段裂解，当用辅酶Q10预处理，发现凋亡细胞与DNA裂解减少。Peng等[21]研究表明，PQ诱导的黑质多巴胺能神经元的凋亡是通过JNK途径实现的，在这个途径中，c-Jun氮末端激酶及c-Jun与caspase-3等发生一系列磷酸化，最终致细胞凋亡，而JNK通路抑制剂则可阻滞PQ诱导的神经元死亡发生。PQ可以造成DNA损伤，这是一个不争的事实，但其损伤机制如何，各家的观点并不一致，尚需进一步研究。另外，基因治疗可能是解救PQ中毒的一条较好途径，用于此方面的药物有待进一步研究开发。

2.5 线粒体损伤及相关药物治疗

PQ诱导的线粒体损伤可能是PQ中毒的另一主要方面。研究者发现大剂量PQ（40 mg·kg－1）诱导线粒体内膜脂质过氧化反应，造成线粒体的功能障碍。PQ还可诱导培养的人肺A549细胞肌动蛋白骨架不可逆地破坏，使线粒体内膜通透性转换孔的电压感受器上一个主要二巯基化合物的氧化，诱导Ca2+依赖性该通透性转换孔不适当打开，导致线粒体内膜去极化、解耦联和基质肿胀[22]。Gonzalez-Polo等[23]还发现低浓度PQ使线粒体上细胞色素C含量减少，同时水解蛋白酶及caspase-3活性增强，DNA裂解片段增加，进而导致细胞凋亡；当用自由基清除剂维生素E处理时，凋亡细胞数目显著减少，另外发现别嘌呤醇可以阻止线粒体上细胞色素C的减少，从而抑制细胞凋亡。针对线粒体损伤的治疗主要也是一些抗氧化剂如维生素C、维生素E、N-乙酰半胱氨酸等[5]。

3 结语

综上所述，针对抗氧自由基、抗免疫、抗线粒体损伤治疗PQ中毒的药物较成熟；而针对抗核因子-кB（NF-кB）的激活、抗DNA的氧化性损伤的治疗药物较少，因此此类药物有待进一步开发。为临床抢救PQ中毒提供新的药物，配合其他方法进行全方位治疗，为争取延长患者生命、进一步降低死亡率创造必要的条件。

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