脂肪肝的治疗及研究进展

毛贵元，蔡光明（1.中国人民解放军第302医院全军中药研究所，北京市 100039；2.广西医科大学药学院，南宁市 530021）

临床上根据患者有无过量饮酒史，将脂肪肝（FLD）大致分为酒精性脂肪肝（AFLD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）或两者并存。AFLD是指长期饮酒导致的脂肪肝[1]。NAFLD是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）和NASH相关肝硬化[2]。我国的FLD发病率日益增高，FLD正成为我国最常见的慢性肝病之一，并严重危害人们健康。现将近年来对FLD的治疗及研究现状综述如下。

1 流行病学及危险因素

FLD的患病率因性别、职业、年龄而有明显的差异。陈尚茹等[3]调查广东省江门市新会区3483例成人中发现FLD患病率21.57%。AFLD、可疑酒精性脂肪肝、NAFLD患病率分别为0.86%、0.69%、20.02%。肥胖及其相关的多元代谢紊乱较过量饮酒与FLD的关系更为密切。FLD主要为NAFLD，在中国的经济发达区域，NAFLD的发病率是15%。NAFLD患病率很有可能在下一个10年内显著增高。高血压、超重及肥胖、糖尿病、多种代谢紊乱和年龄等都是FLD危险因素[4]。

2 发病机制

2.1 AFLD

乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性代谢产物及引起的代谢紊乱是导致酒精性肝损伤的主要原因。乙醇的代谢产物乙醛有肝脏毒性，乙醛通过削弱过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的功能和增加固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）的表达促使肝脏脂肪堆积。当脂肪酸的水平增加时，PPAR-α被激活，诱导脂肪酸代谢酶合成增加，调节脂肪酸到正常水平。在乙醛的诱导下，PPAR-α功能降低，SREBP-1表达加强，与脂肪代谢相关的酶合成减少，与脂肪合成相关的酶表达增加，脂肪合成增加。乙醇引起的内毒素血症可能与酒精性脂肪肝的发病有关，内毒素（ET）可以刺激肝巨噬细胞（KC）释放肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-8（IL-8）等细胞因子和炎症介质。TNF-α与细胞膜上的TNF-α受体结合，增加肝内活性氧的形成，诱导肝细胞凋亡。IL-8是炎症趋化因子，使中性粒细胞聚集在炎性部位，加重肝细胞损伤。TNF-α、IL-8对肝脏的损伤可能是AFLD发生的重要机制之一[5]。

2.2 NAFLD

NAFLD的发病机制复杂。“二次打击”学说已被大多数学者认可，其认为初次打击主要为胰岛素抵抗（IR），IR通过促外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性，并启动细胞适应程序，而脂肪变性的肝细胞活力相对不足为氧应激提供了足够的反应基质，结果脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强；二次打击主要为随着反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白2和fas配体被诱导活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。活性氧簇（ROS）被认为是NAFLD的发生最为重要的因素。ROS产生在一次打击，在二次打击除通过调节线粒体膜通透性、诱导细胞凋亡并产生一系列的细胞因子以及炎性黏附因子来引起肝组织的纤维化外，还可自身攻击不饱和脂肪酸，产生大量过氧化产物，并在可能存在遗传性血色素沉积症基因突变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和瘦素的作用下，激活肝星状细胞（HSC），诱发自身免疫，使机体抗氧化能力下降，并继续产生大量ROS，造成严重的恶性循环，促肝纤维化的发展[6]。

3 病理学表现

AFLD的组织学特征难与NAFLD区别。Brunt[7]的分期分级标准对NASH进行分级：轻度NASH中气球样变的肝细胞少见，窦周纤维化也不明显；中重度NASH中气球样变的肝细胞增多；至肝硬化时，脂变的肝细胞减少，气球样变的肝细胞呈弥散性，此时，肝细胞的窦周纤维化广泛，小叶内纤维由细短到粗长，部分出现桥样纤维，直至出现肝硬化。

4 临床表现与诊断

4.1 临床表现

FLD一般起病较隐匿，常因健康体检或因冠心病、糖尿病、肝炎等其他疾病就诊时而被发现，早期无特殊临床表现，或仅见乏力、肝区不适或隐痛、腹胀、便溏等，体检少数患者可有肝脾肿大。

4.2 诊断

肝活检是诊断FLD及其严重程度的金标准。但是肝活检有创伤性，一般患者难以接受。因此，影像学对FLD的诊断是目前临床上运用最广的一种诊断方法。超声检查目前已被临床作为FLD的首选检查方法，并被广泛应用于人群发病率的流行病学调查[8]。

5 治疗

FLD的防治目前主要是采取祛除病因、积极治疗原发病、调节饮食、纠正不良行为、合理运动以及必要的药物治疗等综合措施，达到及早逆转消退和有效防止其并发症发生的目的。

5.1 AFLD

通过戒酒和纠正营养不良可使大部分FLD逆转。师俊萍[9]将68例AFLD患者随机分为观察组与对照组，各34例。在常规给予保肝、降脂药的基础上，观察组加用还原型谷胱甘肽注射液和复方丹参滴丸；对照组加用甘草酸二铵注射液。结果2组治疗后肝功能及肝纤维化指标变化比较差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组总有效率94.1%，对照组总有效率61.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）。还原型谷胱甘肽联合复方丹参滴丸治疗AFLD、肝纤维化取得满意疗效。

5.2 NAFLD

5.2.1 西药。（1）胰岛素增敏剂：胰岛素抵抗引起的脂质代谢异常是FLD形成的第一次打击。因此胰岛素增敏剂可能成为治疗FLD的有效方法[10]。①双胍类药：代表药为二甲双胍，该药能明显增强外周组织对胰岛素的敏感性，并有一定的减轻体重和高胰岛素血症的作用。②噻唑烷二酮类药：降低脂肪细胞游离脂肪酸和肿瘤坏死因子的释放，增加葡萄糖利用，同时提高胰岛素的敏感性，抑制脂质过氧化和TNF-α的活性，并能够选择性地将脂肪从内脏转移到皮下组织。（2）降脂药：①吉非罗齐：具有促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用和保持细胞内环境脂质平衡的作用。②氯贝特：主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非醋化脂肪酸含量减少，导致肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）合成及分泌减少，同时其可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及甘油三酯（TG）的分解代谢，使血低密度脂蛋白（LDL）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及总胆固醇（TC）的含量减少。③奥利司他：奥利司他是胰脂肪酶的强效抑制剂，而胰脂肪酶是小肠中水解食物脂肪并有利于脂肪吸收（作为单酸甘油酯）的重要酶。研究已证实抑制脂肪酶活性可限制饮食中三酰甘油的吸收，从而抑制外源性脂肪的摄入。④弹性酶：正常人血液中弹性酶-弹性酶抑制剂是一个平衡系统，补充弹性酶可调节该系统的平衡，能阻止胆固醇的合成及促进胆固醇转化成胆酸，加速胆汁排泄，从而降低血中TG、TC含量，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，并能使运往肝脏的脂肪减少。⑤其他：如二氯醋酸二异丙胺、熊去氧胆酸、HMG-CoA还原酶抑制剂[11]。多数降血脂药可促进血液中的脂质运输到肝脏代谢，而FLD时常伴有肝脏脂质代谢障碍，降脂药应用不当易导致FLD加重和肝损害。目前，尚无直接证据证明任何降脂药对FLD有直接的减少脂肪沉积的作用。（3）抗氧化剂：①还原型谷胱甘肽（GSH）：GSH是体内重要的抗氧化物之一，对维持细胞内氧化还原平衡至关重要。张启杰等[12]将60例NAFLD患者随机分为2组，治疗组30例，静脉滴注多烯磷脂酰胆碱10 mL+还原型谷胱甘肽1200 mg，每日1次；对照组30例，多烯磷脂酰胆碱10 mL，每日1次。2组疗程均为1个月。结果表明还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD有良好疗效。②维生素E、甜菜碱、极大螺旋藻等：氧应激和脂质过氧化反应作为二次打击在NASH形成过程中起重要作用，阻断氧应激和脂质过氧化反应可能对NASH有治疗作用，因此抗氧化剂可能成为治疗NASH的有效方法。维生素E具有一定的抗氧化作用，但要注意维生素E长期大量补充（＞400 IU·d－1）也可增加死亡率[13]。Aldo[14]在对NAFLD患者用极大螺旋藻治疗，通过B超和生化检查发现极大螺旋藻确实对NAFLD患者有良好的治疗作用，可作为NAFLD的辅助治疗药物。（4）细胞色素P450抑制剂：西咪替丁是H2受体拮抗药，同时也是细胞色素P450抑制剂[11]。实验证实[15]西咪替丁能抑制NAFLD大鼠肝微粒体CYP450及同工酶CYP2E1表达，降低血清中透明质酸（HA）含量，改善肝功能，从而减轻NAFLD肝组织炎症。（5）益生菌：益生菌对干扰肠肝轴的肠道菌群有调节作用。Lirussi等[16]检索了4个肝病研究中心数据，结果只有2个非随机实验研究的初步资料提示益生菌有较好的耐受性，可改善肝功常规指标，降低脂质过氧化标记物。但因缺少随机临床试验，还不能作出支持或反驳益生菌用于NAFLD或NASH的可能性。正常的肠道菌群对高脂血症有重要的治疗作用[6]。（6）抑制HSC活性：大麻素受体CB1阻断药可阻断HSC信号，TGF-β抑制剂拮抗松弛素、卤夫酮等抑制HSC活性。肾素-血管紧张素系统抑制剂可防止HSC的激活。

5.2.2 中医药。中医药以其整体思维和辨证论治在治疗FLD方面有其独特的优势和良好的前景。中医学认为引起FLD的病因多为过食肥甘厚味，或素体肥胖，或饮酒过度，或情志失调，或感受湿热疫毒，或久病体虚以及食积、气滞、疫气等，从而引起肝失疏泄、脾失健运、湿邪内生、痰浊内蕴、肾精亏损、痰浊不化等。对肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减，痰湿困脾型用平胃散加味，湿热内蕴型用加味柴胡汤，瘀血阻络型用复元活血汤加味，阴虚肝郁型用滋水清肝饮加减[17]。罗开涛[18]取脐周八穴（水分、阴交、滑肉门、外陵、天枢、肝俞、期门、足三里、丰隆、曲池、三阴交）等穴治疗肥胖性FLD 32例，施以提插捻转补泻手法，加以电针连续波，以患者能耐受为度，留针30 min，隔日1次，12次为1疗程，一般2～3个疗程。结果，临床治愈18例，显效8例，有效4例，无效2例。黄妙兴等[19]将28例NAFLD患者随机分为2组。12例对照组进行基础护肝治疗，16例治疗组在对照组基础上口服强肝胶囊。治疗6个月前后观察患者的临床症状、肝功能、血清肝纤维化指标、氧化应激指标、活检肝脏病理变化情况。结果表明各项指标均有明显改善，治疗组与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。强肝胶囊可以改善肝脏炎症、促进肝内脂肪代谢、保护肝细胞并对逆转肝纤维化有一定作用。

6 预后与转归

FLD的病程分4阶段，即单有脂肪肝、脂肪肝炎、脂肪肝炎伴纤维化、肝硬化。FLD患者如没有肝纤维化，至少10年内预后良好；如出现桥状纤维化或肝硬化则预后极差。其他因素如糖尿病、肥胖患者及其相关并发症均可增加其病死率[20]。AFLD病情较严重，但大多数患者在戒酒后可逐渐消失。也有39%患者发展为肝硬化，发生肝功能衰竭，危及生命。

7 讨论

随着人口老龄化、生活水平的提高、饮食结构和生活方式的改变，FLD发病率在我国正逐年升高。目前对FLD的发病机制有了较多的了解，但FLD的发病机制复杂，研究还有待深入。由于现在并没有理想的治疗药物，故普及防治知识、推广各种预防保健及采取综合治疗方法都是防治FLD的重要措施。

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