门脉高压性胃病的研究进展

田宗彪 王英凯 刘振珍 (吉林大学白求恩第一医院胃肠内科,吉林 长春 130021)

门脉高压性胃病(Portal hypertensive gastropathy,PHG),表现为胃黏膜组织内小血管扩张,而无明显炎症。血管扩张、黏膜充血、水肿是PHG的特征性损害,炎症浸润和腺体萎缩是次要征象。PHG常见于肝硬化,其发病机制与多种因素有关,诊断主要依赖于内镜检查,多数是在肝硬化合并出血、寻找是否存在食管胃静脉曲张、及曲张静脉内镜治疗过程中发现其改变,常规检查依从性差,有其局限性,对症治疗是一种普遍方法,目前其有效的治疗尚需进一步研究。关注 PHG可以减少出血和肝性脑病,提高患者生活质量。

1 发病机制

1.1 门脉高压和胃黏膜血流动力学改变 门脉高压的高动力循环使胃肠道血流量增加;其次是门脉高压时胃血流缓慢,胃黏膜下静脉及毛细血管阻性扩张、淤血,使氧和营养物质输送到黏膜的时间延长,胃黏膜微循环障碍导致黏膜层血供减少。同时门脉高压而使胃静脉回流障碍,血管淤血,黏膜水肿,使胃黏膜细胞处于缺氧、缺血状态,使黏膜屏障作用减低〔1〕。日本学者 Tomikawa报道了门脉高压病人胃黏膜表面的氧合作用减低,加重了胃黏膜的缺氧〔2〕。

1.2 胃黏膜防御机制受损 门脉高压时胃黏膜血流动力学呈高流量低灌注改变,黏膜缺血、缺氧造成代谢紊乱,黏液生成和分泌受限;同时由于门脉高压时黏膜受损而使H+逆弥散增加,刺激组胺、5-羟色胺释放,加重了黏膜损害。Daisuke等发现在PHG大鼠胃黏膜中热休克蛋白(HSP72)明显降低,提示在治疗中引入 HSP72有黏膜保护的重要治疗意义〔3〕。

1.3 细胞因子、炎性介质及胃肠激素改变

1.3.1 一氧化氮(NO) NO主要由诱生型 NO合酶(iNOS)合成,通过测定胃黏膜 iNOS的高表达,有学者〔4〕认为 iNOS直接参与了 PHG的形成,产生大量的NO使黏膜下血管扩张,并且损伤组织细胞。

1.3.2 前列腺素 吴斌〔5〕等研究人员在研究中发现门静脉压力的增加显著抑制了胃黏膜环氧化酶-1(COX-1)依赖的前列腺素 E2(PGE2)的合成,结果造成胃黏膜组织中死亡信号Fas和肿瘤坏死因子(TNF-α)的上调,半胱氨酸蛋白酶 8(Caspase-8)和 Caspase-3活性的增加。Caspase-3的活化诱导了胃黏膜细胞的凋亡,结果导致胃黏膜的损伤。研究人员通过门 PHG的动物模型研究进一步证实,人为提高PGE2的水平,则能显著减轻PHG的病情。

1.3.3 胃肠激素 张琪等〔6〕测定门脉高压患者胃泌素、胰高血糖素、生长抑素的变化,认为多种胃肠激素的改变在 PHG的形成过程中起到一定的作用。

1.4 幽门螺旋杆菌(Hp) 以前认为门脉高压时胃黏膜处于低氧状态,有利于 Hp的生长,从而易导致 PHG。王云溪〔7〕的研究表明与 PHG无必然的联系。但合并Hp感染时会加重胃黏膜的损伤。

2 相关因素

2.1 肝功改变 Burak等〔8〕研究 PHG发生原因时认为;PHG发生与肝功能损害程度正相关,龚飞跃等观察到门脉高压组内镜下胃黏膜花斑叶征、猩红热征、红斑征象、消化性溃疡及糜烂病灶的发生率均显著高于非门脉高压组,且糜烂病灶发生随肝功能 Child分级增加而增多。但也有部分学者〔9〕认为肝功能与PHG的发生无明显相关性。

2.2 食管静脉曲张的程度 黄蔚等〔10〕认为食管静脉曲张程度与 PHG之间有相关性。食管曲张静脉套扎、硬化后或胃底曲张静脉硬化、组织胶治疗后PHG有加重趋势,原因是胃黏膜血流动力学改变。

2.3 门静脉和脾静脉内径 蔡任军等〔11〕发现门静脉和脾静脉的内径和 PHG密切相关,随着其内径的扩张,PHG病情显著加重。国内的张晓红〔12〕等认为通过超声检测门静脉内径、脾长径、脾指数、脾静脉内径、腹水、胆囊壁厚度可以预测门脉高压性胃病。门静脉及脾静脉内径与PHG正相关。

3 临床表现

多数患者有上腹部隐痛、饱胀、厌食等非特异性消化不良症状,部分病人虽有消化性溃疡,但很少有典型消化性溃疡的慢性、周期性、节律性上腹部疼痛病史,有些病人以上消化道出血为首发症状,Amico等研究发现,13%的轻度 PHG患者及75%的重度PHG患者可发生胃出血。

4 诊 断

诊断上主要有以下几点:①临床上具有肝硬化门脉高压的临床表现。②内镜下可见发生于胃底、胃体部位的马赛克样改变(MLP)或类蛇皮样改变(SLP)。③组织学上显示黏膜层和黏膜下层毛细血管和小静脉扩张而不伴有糜烂、炎症和纤维性血栓。④影像学:超声内镜见胃壁增厚,门静脉、脾静脉增宽,或有门脉侧支循环建立的证据。CT增强胃壁内层延迟期强化,胃底黏膜呈结节样肥厚。

5 内镜下分类

内镜是诊断 PHG最重要的辅助检查,有关内镜下 PHG的分类方法有多种,较常用的有 McCormack分类、意大利内镜协会(NIEC)分类及 Tanoue等分类法。其中以 McCormack分类法较为实用,临床上应用最为广泛。McCormack分类法其将内镜下 PHG所见分为轻、重两度:①轻度:淡粉红色样斑点或猩红热样疹;黏膜皱襞表面条索状发红;红斑呈剥脱样或镶嵌图案样外观,即红斑充血斑块,黏膜呈现细白网状类似蛇皮样表现;②重度:弥散性樱桃红样斑点或弥漫融合性出血性胃炎。NIEC认为〔13〕内镜下有 4种改 变,分别是 MLP、RPL、慢性鼻窦炎(CRS)和黑棕色斑(blackbrown spots,BBS),其中 MLP分为 3级。①轻度:呈弥漫性淡红区。②中度:淡红区中心部有小的红点。③重度:呈弥漫性发红。RPL是指直径 ＜1 cm、平坦状红点。CRS是指直径 ＞2 cm、类圆形红色突起。BBS是指形状不规则的黑色或褐色斑点。 Tanoue分类法〔14〕:分为 3级:Ⅰ级:轻度发红、黏膜充血但无马赛克征;Ⅱ级:重度发红、黏膜水肿呈细网状图案,有马赛克征;Ⅲ级:在Ⅱ级基础上见点状出血。

6 治 疗

PHG的治疗原则是减轻门脉压力,改善胃黏膜血流,其主旨是加强有效血流,改善胃黏膜局部微血管血液淤滞状态。

6.1 内科治疗

6.1.1 β受体阻滞剂 该药对 PHG治疗的有效性已被广泛认可,国外的研究〔15〕表明其在使门脉血流下降的同时降低胃黏膜血流,并可以降低 PHG再出血率。据报道普奈洛尔对无出血史患者降低效果较好。对单用 β阻滞剂很难将门脉压降低至能预防曲张静脉破裂者,可联合应用药物治疗,如加用单硝酸异山梨酯。在另一方面 β受体阻滞剂降低血流量使肝脏再灌注减少,肝功能将受损,并有可能诱发肝性脑病。长期大剂量服用普萘洛尔还可出现淡漠、头痛、恶心、眩晕、心动过缓等不良反应,研究发现〔16〕汉防己甲素通过抑制活化肝星状细胞的钙通道,抑制其收缩,间接降低门脉压力,而无上述副作用,是很好的替代品。

6.1.2 生长抑素及其类似物 包括十四肽和八肽,通过选择性直接作用于血管平滑肌,减少内脏血流而降低门静脉压力;抑制胰高血糖素,间接阻断血管扩张,使内脏血管收缩,血流量下降而降低门静脉压力,而无全身其他改变,优于血管加压素〔17〕。

6.1.3 血管加压素及其类似物 其作用机制为收缩血管,降低血流量,常用药物为垂体后叶素,垂体后叶素减少胃黏膜血流量,同时也降低胃黏膜血氧饱和度,其机制可能在于垂体后叶素导致心输出量减少及胃肠道耗氧量增加,如同时吸氧可明显降低垂体后叶素的副作用〔18〕。相对而言,特立加压素是近年来人工合成的血管加压素类似物,本身无活性,它在后者的N末端连有 3个甘氨酰基,经体内代谢后,随甘氨酰基被清除而形成有活性的血管加压素从而发挥临床治疗作用,特立加压素较垂体后叶素降低门脉压作用的时间更长,临床观察还发现,特立加压素应用后心血管方面的副作用极少发生。

6.1.4 抑酸药物 部分学者认为 PHG时胃黏膜壁细胞数量减少、泌酸功能减退,抑酸治疗对 PHG治疗无效,不主张抑酸治疗。而杨晓钟等〔19〕认为:抑酸类药物可以提高 PHG合并出血患者胃内 pH值,减少胃内酸性环境对凝血过程的影响,有利于止血;同时减轻了胃酸对黏膜的侵蚀,有利于黏膜的修复。周永宁〔18〕通过比较表明奥美拉唑对 PHG出血的控制率与垂体后叶素相当,此结果提示胃酸对黏膜的侵蚀也是造成PHG出血的原因之一,两者联合应用可提高止血率。国内的一些学者〔20〕认为由于 H2受体拮抗剂在控制胃酸夜间分泌方面优于质子泵抑制剂,睡前加用H2受体阻滞剂预后效果更好。

6.1.5 胃黏膜保护剂 研究表明〔21〕瑞巴派特能刺激胃黏膜内源性前列腺素合成,增加胃黏液糖蛋白复合物、促进损伤部位单层上皮细胞增殖,抑制Hp诱导的中性粒细胞激活;抑制、清除胃部自由基,从而明显改善胃黏膜损伤,起保护胃黏膜作用,国内学者李琪〔22〕研究证实:瑞巴派特能改善 PHG患者的临床症状及胃黏膜病变。

6.2 外科及介入干预 外科手术治疗如门体分流已被用于控制 PHG合并出血。介入治疗如经颈静脉肝内门体静脉支架分流术虽兼有手术治疗和非手术治疗的优点,但因技术及设备要求较高,而限制了其普遍推广应用。对于无法控制的 PHG和静脉曲张破裂出血,可采用食管切除术和全胃切除术。肝移植可彻底治愈门脉高压,因此对治疗 PHG是有效的,但目前主要问题是供肝的缺乏和移植肝病毒性肝炎的复发〔23〕。外科及介入治疗受患者肝脏功能的限制,当前一致认为外科分流手术或经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)仅仅作为这些患者最后可被考虑的治疗方法,因为其风险超过益处。

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