血管紧张素转换酶抑制剂和 β受体阻断剂联合应用治疗高血压的协同作用

朱岫方 (盐城卫生职业技术学院药学系,江苏 盐城 224006)

高血压是严重影响人民健康和生活质量的常见病、多发病,是引起脑梗死、冠心病、肾衰竭的重要危险因素。探讨药物的合理使用、有效控制血压依然是一个极其重要的问题。近年关于高血压药物治疗的新观念要点之一是主张联合用药,初始就加入新的药物,而告别传统的只用一种药物的治疗法。联合用药的观点已被明确写入多个高血压治疗的最新指南〔1〕。随着新的 β受体阻断剂(βB)的问世以及研究工作的不断进展,近年的降压治疗临床用药情况调查结果表明,血管紧张素转换酶的抑制剂(ACEI)+βB(其中主要是美托洛尔和卡维地洛等)占有较高的使用率,并且收到较好的降压效应〔2～4〕。本文分析ACEI与βB联合治疗高血压,以期为临床进一步使用、有效控制不同个体的高血压提供依据。

1 降压作用的协同

1.1 降压作用机制〔5〕从两药作用机制上分析,βB的降压作用是通过:①阻断心脏β受体,使心脏输出量减少;②阻断中枢β受体,抑制中枢兴奋性神经元,导致外周交感神经的活性下降;③阻断交感神经末梢突出前膜的β受体,抑制其正反馈作用,减少了交感神经递质的释放;④阻断肾脏β受体,减少肾素分泌,阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)功能。ACEI的降压机制主要是通过抑制血管紧张素转换酶的活性,使无活性的血管紧张素Ⅰ不能转化为有活性的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),从而阻断了 RAAS的功能。

βB多方面、综合性的降压机制中只有阻断肾脏β受体功能与 ACEI直接相似且明显弱之,其他均为间接影响交感神经功能。其综合性降压作用打断了所有的升压反馈调节。

1.2 降压作用特点 βB表现为可靠、持久、不易产生耐受性,其降压机制的综合性应该正是重要因素;而ACEI连续使用易产生耐受性,需要增加剂量才能保证疗效,也与其机制相对单一相关。再者,βB通常对相对年轻的、心脏输出量高、肾素活性偏高的高血压患者均很适合且疗效好,ACEI则对肾素活性偏高者效果最好〔5〕,两药在应用方面的特点亦可反证其机制的差异性。两药合用于高血压患者可收取协同的治疗效果。

2 防治并发症等方面的协同

2.1 防治慢性心功能不全(CHF) CHF是高血压的常见并发症。室壁增厚,心室腔扩大等左室重构为导致 CHF不断进展的病理生理基础,RAAS和交感神经系统的过度激活在心肌重构中起着关键作用。因此,如今 CHF的防治也已由传统的短期血流动力学的改善措施转为长期的修复性策略,目的是改善衰竭心脏的生物学性质,抑制神经内分泌功能。

由此,βB也由传统的治疗 CHF的禁忌药经过 20多年历程而发展为标准治疗药,其通过直接、间接的抑制交感神经的活性,拮抗了心衰发展进程中的反馈性调节变化,打断其恶性循环,抑制左室重构,改善心功能,从而延缓心衰发生,降低患者住院率和病死率,若干的临床研究结果不断证实了 βB的价值。

ACEI用于防治CHF,通过减少 AngⅡ生成等机制,而降低外周血管阻力降低心脏后负荷,减少醛固酮生成降低心脏前负荷,并防止和逆转心血管重构,改善心功能。然而,如果单独使用 ACEI,由于 ACE被抑制,通过潜伏途径,AngⅡ仍可持续产生,也即出现 Ang与醛固酮的逃逸现象,而 βB则无此现象〔3〕。故此两药联用,发挥协同疗效,且 βB可弥补 ACEI的不足。

两药对于 CHF的初始效应不同。βB因抑制心肌收缩力,反而产生不利的影响,而表现为心衰的加重;连续使用数月后的长期效应才能表现出修复性的病情改善好转。ACEI初始使用,即可因舒张血管、减轻心脏前后负荷而使心衰症状较快得到改善,故此两药联用,ACEI又可弥补 βB的不足。

2.2 有助于改善肾功能 高血压也是引起肾损害的重要因素,可加速肾病末期进程。βB单独用于高血压者,由于其降低心输出量,使肾血流下降,这点对肾功能是不利的;有临床研究结果表明单用 βB可降低肾小球滤过率,加重高血压合并有隐匿性肾功能不全患者的肾损害〔6〕。而 ACEI除降低血压,发挥其对肾脏的基本保护作用外,还具有肾脏内的保护作用,即通过舒张肾出球小动脉等作用,降低肾小球内压力,抑制肾小球肥大,减少蛋白尿,抑制肾小球系膜细胞增生,减少肾小球系膜间质生成,调整内皮功能失调等作用机制而发挥其对肾脏的保护作用(由此ACEI对多种原因所致肾损伤均有疗效)。故此两药联用,除发挥降压保护肾脏的协同疗效外,ACEI又抵消了βB对肾脏的不利影响而保护肾功能〔7〕。

2.3 缓解胰岛素抵抗 有关血胰岛素的研究,进一步揭示了高血压代谢异常所致危险因素的内在联系及其存在机制,证明高胰岛素血症可刺激生长因子分泌,促进血管壁增生、心肌肥厚以及动脉粥样硬化斑块形成。胰岛素水平也与血极低密度脂蛋白的增高、高密度脂蛋白的降低有关;还有加强交感活性、促进水钠潴留等作用;此外其促进心、脑、肾等脏器损伤,在高血压发生发展过程中也起重要作用。而近年的研究证明有50%高血压患者有临界性糖耐量异常、对胰岛素敏感性降低,甚至发生高胰岛素血症和胰岛素抵抗。由此,不可忽视降压药对代谢的影响,βB(尤其是第一代和第二代)恰恰可使患者对胰岛素敏感性进一步降低,而ACEI则可改善患者的敏感性,逆转高胰岛素血症,也避免用药加重胰岛素抵抗,从而减少心血管事件的发生〔7〕。故此两药联用,ACEI还可抵消 βB对代谢的不利影响。

2.4 减慢心率、减少危险因素 研究提示〔8〕,心率与血压密切相关,高心率者往往血压水平较高,心率增快是高血压和心血管死亡的独立危险因素。心率每分钟增加 10次,将增加 20%的全病因死亡和 14%心血管死亡。许多国家已将心率加快作为预测男性猝死的主要危险因素。故而选择降压药物时,应注意兼顾心率,综合权衡。一般情况下,可将心率控制在60～70次/min水平。βB应该是降压同时降低交感活性、减慢心率的最佳药物,认为βB降低心血管并发症和死亡率主要是通过降低血压和心率实现的;ACEI降压同时不增加心率。故此两药联用,从这个角度,也应该是较好的选择。

βB中适合选用具有 β1受体选择性阻断作用且无内在拟交感活性者如美托洛尔、比索洛尔以及对α、β受体都有阻断作用的卡维地洛。ACEI类则以卡托普利、依那普利等传统药可获可靠的疗效,而本类中的新型药尚无确凿证据表明可以取代前者。美托洛尔与卡托普利联合使用,均 2次/d即可(后者也无需 3次/d)。ACEI+βB组合可以减少用量、延缓耐受性、减轻不良反应、价廉经济方便,有助于提高患者依从性等等,拥有了联合用药通常的所有好处。

总之,ACEI与 βB联合用于高血压患者,从降压机制、降压特点等方面均可获取协同效应,在防治高血压的并发症心力衰竭、肾功能损害、胰岛素抵抗、心血管重构以及减慢心率以减少危险因素等方面均可获得互补效应,不失为降压治疗联合用药的首选组合。当然,因存在个体差异,并非所有患者都可获取好的效果,应根据综合状况选择。相信,不久后 ACEI与 βB组合会有更多的临床研究证实肯定之。

1 刘国仗,于汇民.高血压治疗策略的演化〔J〕.中华心血管病杂志,2006;34(7):668-70.

2 代 勇 .抗高血压药用药分析〔J〕.中国医院用药评价与分析,2008;8(6):418-20.

3 李雪梅.老年高血压患者药物治疗调查分析〔J〕.中国老年保健医学,2005;3(2):22-5.

4 刘晓春.卡托普利联用倍他乐克治疗高血压的疗效观察〔J〕.中国医学创新,2009;6(21):27.

5 李 瑞,殷 明 .药理学〔M〕.第 5版 .北京:人民卫生出版社,2006:214-25.

6 骆雷鸣,朱启伟,史 军,等.美托洛尔对隐匿性肾功能不全的高血压患者肾小球滤过功能的影响〔J〕.药物不良反应杂志,2006;8(3):174-7.

7 李 俊.临床药理学〔M〕.第 4版.北京:人民卫生出版社,2008:242-52.

8 刘国仗,马文君,王 兵.高血压药物治疗的现状和展望〔J〕.中华心血管病杂志,2003;31(2):157-8.