ACE2研究新进展

杜 鹃 孔丽凤

（1 新疆哈密市红十字会医院，新疆 哈密 839000；2 新疆乌鲁木齐石化公司职工医院，新疆 乌鲁木齐 830019）

血管紧张素转换酶2（ACE2）是新近发现的肾素-血管紧张素系统（RAS）新成员，是已知的第一个人ACE同系物，它与ACE有42%的同源性，与collectrin（一种新发现的调节肾脏氨基酸转运和维持集合管细胞形态的糖蛋白）有48%的同源性。ACE2在人类心脏、肾脏、睾丸、胎盘、结肠、小肠、卵巢，大鼠脑、肺、脂肪组织、肝脏、胰腺、视网膜都有表达。研究发现，ACE2与ACE作用相反，被认为对心血管系统有保护作用，在高血压、心力衰竭、冠心病、糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用[1]。本文就ACE2的研究新进展作一综述。

1 结构和功能

ACE2基因位于染色体Xp22（5），包含18个外显子。其编码的蛋白是一个由805个氨基酸组成的。ACE2仅有一个酶活性位点，作用于底物的脯氨酸（Pro）和疏水氨基酸之间，它能水解AngⅠ的C端亮氨酸残基，生成血管紧张素（1～9）[Ang（1～9）]，Ang（1～9）在ACE的作用下能转化成有活性的多肽血管紧张素（1～7）[Ang（1～7）]。ACE2还能水解AngⅡ生成Ang（1～7），且活性是水解Ang I的400多倍，这提示ACE2的主要生理作用是分解AngⅡ，Ang（1～7）作为一种心血管保护性多肽，具有舒张血管、利钠利尿、抗生长和抗增殖的作用，被认为是能对抗Ang Ⅱ作用最强的舒血管活性物质之一，当前认为其扩血管效应是通过增强BK活性，诱导NO、PG和内皮超极化因子的释放等途径实现。以上表明ACE2可能是RAS的负性拮抗剂。ACE2水解AngI和AngⅡ后，减少了具有缩血管效应的血管紧张素肽类含量，提高机体中舒血管物质的水平，生成Ang（1～7）发挥扩血管作用，因此ACE2水解血管紧张素家族成员最直接的结果就是舒张血管，引起血压下降，ACE2可能作为ACE的一个反式调节方式，在血管舒缩调节中发挥作用。

2 ACE2与高血压

ACE2能裂解AngⅠ产生无活性的Ang（1～9），Ang（1～9）被转化成具有血管舒张作用的Ang（1～7）；ACE2还能直接代谢AngⅡ产生Ang（1～7），Ang（1～7）可拮抗由AngⅡ介导的缩血管作用，并抑制血管平滑肌细胞增殖[2]。ACE2对血压调节和心功能的维持有重要作用，同时延缓了AngⅡ对糖尿病心、肾的损害[3]。新的观点认为，ACE- AngⅡ- AngⅡ1型受体（AT1）和ACE2- Ang（1～7）-Mas是两条相互拮抗的效应轴[4]。

研究显示，ACE2作为调节血压的重要影响因子与高血压的发生发展密不可分。对自发性高血压（SHR）、易卒中型自发性高血压（SHR/SP）和盐敏感的Sabra 3种高血压大鼠的ACE2数量、性状、基因座（quantitative trait locus，QTL）对比分析发现，它们与人的ACE2一样均定位于X染色体上，其心脏与肾脏的ACE2 mRNA和蛋白表达较血压正常对照组显著降低，且与血压呈负性相关，这提示ACE2与血压的发生、发展密切相关。与正常对照组相比，新生SHR大鼠肾脏组织中ACE2的表达与活性显着增加，但随着高血压的发展SHR大鼠肾脏ACE2表达下降，含量减少[5]。实验提示ACE2可能是作为一种保护性蛋白负性调节血压。

3 ACE2与心脏

在心力衰竭的发展过程中，RAS系统激活，心脏ACE表达增加，AngⅡ水平也相应增高，最终导致心功能下降。Fiona等发现心力衰竭时心脏组织中ACE2mRNA明显增加，同时其水解产物Ang（1～7）水平也相应增高，二者的增高可扩张血管、降低血压、并能阻止因压力负荷过大而发生高血压和充血性心力衰竭[6]。ACE2敲除的大鼠的血压会随着ACE2基因的缺失逐渐升高，并且因为压力负荷过大而活化心脏的RAS，最终导致心脏收缩功能受损，射血分数（EF）下降约40%，同时该小鼠缺氧标记表达也是上调的，提示ACE2缺失可削弱氧传递，最终导致血管内皮细胞肥大。糖尿病大鼠左室心肌细胞肥大、ACE2的基因和蛋白质表达也下调[7]。在兔动脉粥样硬化模型中，ACE2在巨噬细胞和α平滑肌细胞高表达，从而推测ACE2表达可能参与心肌组织氧化应激反应保护机制[8]。心肌梗死后在ACE和AngⅡ的刺激下，ACE2的表达升高，并将限制心肌AngⅡ的副作用而提高Ang（1～7）的水平，Ang（1～7）的增加可减轻心肌梗死后心力衰竭的发生，对心脏有积极作用。Zhong[9]等的研究发现，ACE2能够减轻AngⅡ所致的心肌损害，同时ACE2的表达可逆转心室重塑。Ferrario[10]的研究显示，在药理学方面，目前正在用分子或基因学方法来增加ACE2或Ang（1～7）的表达，以发挥ACE2在心血管疾病的保护作用。这些研究说明ACE2及其产物Ang（1～7）可以通过对抗降解AngⅡ而减少其在心肌中的聚集，降低其收缩血管效应以防止心肌缺血和心力衰竭，对维持心功能的正常至关重要。

4 ACE2与糖尿病肾病

近年来，有关对ACE2与糖尿病肾病（DN）的研究日渐明朗，在正常鼠和人的肾脏中，ACE2的分布与ACE相似，两者的基因和蛋白表达都主要分布在肾小管的近曲小管，在远曲小管也有分布，而肾小球中则很少。ACE2能增加肾脏组织中Ang（1～7）的活性，Ang（1～7）抑制了肾小管细胞中的AngⅡ激动的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，具有肾脏保护作用[11]。另外，Ang（1～7）也增加了一氧化氮和前列环素的释放，加强了缓激肽的作用。概括而言，由ACE2生成的Ang（1～7）有抗增生、利尿、促进尿钠排泄和减少氧的消耗等作用[12]。近期的研究发现，在糖尿病病理生理过程中，肾内ACE2的表达发生了重要改变，对DN大鼠的研究显示肾小球ACE2表达水平下降，ACE表达水平升高[13]。郑琦[14]等研究显示，糖尿病大鼠肾脏ACE2 mRNA的表达明显降低，而ACE mRNA的表达轻微下降，推测其原因可能是相对于ACE mRNA的下降，肾脏局部的ACE2 mRNA的下降更为显着，使得AngⅡ转化为Ang（1～7）的水平下降。Mizuiri[15]等对20例2型糖尿病伴大量蛋白尿并经病理证实伴有DN的患者的肾组织和20名健康人的肾组织进行ACE、ACE2表达水平测定，发现糖尿病伴DN组ACE/ACE2值明显升高，进一步说明了ACE2 mRNA和蛋白的表达随着糖尿病肾脏病变的进展而下降。越来越多的研究显示，AEC2起着对肾脏的保护作用，是影响DN的重要因素。

总之，随着对ACE2、Ang（I-7）的研究进展，一个全新的RAS概念在逐步形成。ACE2在高血压、心力衰竭及心肌缺血、糖尿病肾病等病理生理过程中发挥着重要作用，对ACE2- Ang（I～7）-Mas轴的干预的药理或基因治疗也正在探索中，ACE2有望成为治疗高血压、心力衰竭、糖尿病肾病的一个新的靶点。

[1] Humming I,Cooper ME,Hasgmans BI,et al.The emerging role of ACE2 in physiology and disease[J].J Pathol,2007,212(1):1-11.

[2] Lambert DW,Hooper NM,Turner AJ,et a1.Angiotensin-converting nezyme 2 and new insights into the rennin-angiotensin system[J].Biochem Phamacol,2008,75(4):781-786.

[3] Dean RG,Burrell LM.ACE2 and diabetic complicalions[J].Curr Pharm,2007,13(26):2730-2735.

[4] 卜乐,刘志民.ACE2与糖尿病及其并发症[J].中华内分泌代谢杂志,2010,30(1):61-63.

[5] Tikellis C,Cooper ME,Bialkowski K,et al.Developmental expression of ACE2 in the SHR kidney:A role in hypertension?[J].Kidney Int,2006,70(1):8-10.

[6] Yamamoto K,Ohishi M,Sugano S,et al.Deletion of Angiotensin-Converting Enzyme 2 Accelerates Pressure Overload-Induced Cardiac Dysfunction by Increasing Local Angiotensin Ⅱ[J].Hypertension,2006,47(4):718-726.

[7] Dean RG,Burrell LM.ACE2 and diabetic complications[J].Curr Pharm Des,2007,163(5):1937-1947.

[8] Zulli A,Burrel LM,Widdop RE,et al.Immunolocalization of ACE2 and AT2 receptors in rabbit atherosclerotic plaques[J].J Histochem Cytochem,2006,54(2):147-150.

[9] Basu ZJ,Chow FL,Byrns S,et al.Angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hypertrophy myocardial fibrosis,and cardiac dysfunction[J].Circulation,2010,122(7):717-728.

[10] Ferrario CM.ACE:more of Ang(1-7) or less AngⅡ? [J].Curr Opin Nephrol Hyerten,2011,20(1):1-6.

[11] Zjmpelmann S,Bums KD.Angiolensin-(1-7)inhibits angiotensinⅡ-stimulatf！d phosphorylalion of MAP kinases in proximal tubular cells[J].Kidney Int,2006,69(12):2212-2218.

[12] Der Sarkissian S,Huentelman MJ,Stewart J.et a1.ACE2:A novel therapeulic target for cardiovascular disease[J].Prog Biophys Mol Biol,2006,91(1/2):163-198.

[13] Wvsocki J,Ye M。SoIer MJ,et a1.ACE and ACE2 activityty in diaetic mice[J].Diabetes,2006,55(7):2132-2139.

[14] 郯琦,晋学,翁智远,等.苯那普利、缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏血管紧张素转换酶2表达的影响[J].中华高血压杂志,2007,15(6):477-480.

[15] Mizuiri S,Hemmi H,Arita M,et a1.Expression of ACF and ACE2 in individuals with diabetic kidnev Dibease and healthv controls[J].Am J Kidney Dis,2008,51(4):613-623.