中国罕见病防治的机遇与挑战

马 端 李定国 张 学 贺 林

1 罕见病定义

罕见病的定义在不同国家是有差别的。美国定义为每年患病人数少于20万人(或发病人口比例<1/5 000)的疾病[1]；欧洲定义为发病人口比例<5/10 000[2]的疾病；日本定义为患病人数少于5万(或发病人口比例<1/2 500)的疾病[3]；澳大利亚定义为患病人数少于2 000例的疾病[4]。

按照美国对罕见病的定义，根据美国国立卫生院(NIH)的统计，目前已有近7 000种疾病被确定为罕见病，约占人类疾病的10%[1]。在已经发表的文献中，有近8 000种疾病被称作罕见病[2]。按照欧洲的定义，约有6%的人口罹患罕见病，也就是说，在欧洲27个国家的5亿常住人口中，约有3 000万罕见病患者[2]。

在学术和政策制定的双重需求下，2010年5月17日，中华医学会医学遗传学分会在上海组织召开了中国罕见病定义专家研讨会，邀请了中华医学会医学遗传学分会专家以及在罕见病研究领域涉猎较深的权威临床专家20余名，与会专家经过热烈讨论，对中国的罕见病定义达成以下共识：患病率<1/500 000，或新生儿发病率<1/10 000的疾病可以称为中国的罕见病。

按照这个定义，以中国约14亿人口为基数计算，每种罕见病的患病人数约为2 800人。以目前国际上公认的约6 000种罕见病为计算基数，则中国罕见病总患病人口为1 680万。相对于欧洲约3 000万人的罕见病患者，这个估算数字是很保守的，但符合中国的实际情况。需要说明的是，如果按照患病率为1/500 000进行统计，中国罕见病的数量也许少于6 000种，因此中国罕见病实际患病人数可能是少于1 680万。

各国罕见病的定义之所以不同，可能存在至少3个方面的原因：一是由于同一种疾病在不同的国家和地区有不同的发病率，二是某些疾病的发生率在不断地发生变化，三是文化和经济水平也可能对罕见病的定义有所影响。

2 中国大陆罕见病简要发展史

罕见病一直受到中国医学工作者的关注，关注的方式以散在的基础和临床研究为主。2009至2010年，全国政协委员、上海交通大学医学院附属新华医院李定国教授在全国政协会议上分别提交了《关于建立罕见病医疗保障制度》和《建立国家罕见病机构，加强罕见病管理的建议》的提案，呼吁尽快对罕见病做出权威和科学的定义，建立合理的罕见病治疗药物费用支付机制，简化罕见病用药的注册和引进程序，通过政策扶持做大做强中国罕见病药物产业。这2个提案提升了中国卫生部和人力资源保障部等部门对罕见病的关注程度。与此相呼应的是，中华慈善总会罕见病救助公益基金(美国健赞公司赞助)于2009年12月23日正式启动，开始资助中国罕见病患者的治疗。

2010年，是中国大陆罕见病引起社会各阶层格外关注的一年，与罕见病相关的各种活动接踵而至。1月15日北京协和医学基金会“淋巴管肌瘤病和结节性硬化症(TSC)罕见病专项基金”启动大会召开。2月28日第三届国际罕见病日，中华慈善总会罕见病救助公益基金与中国社会福利教育基金会瓷娃娃罕见病关爱基金联合提出倡议，通过媒体系列报道，高校和社区宣传，学术和政策研讨，专家义诊，慈善晚会等多种形式，开展罕见病宣传及罕见病知识普及活动。4月3日中华慈善总会、中国健康教育中心和清华大学在北京主办了“2010罕见疾病学术研讨会”。5月17日中华医学会医学遗传学分会在上海组织召开了中国罕见病定义专家研讨会。5月26日上海市政协科教文卫体委员会和九三学社上海市委共同举办了“建立罕见遗传性疾病医疗保障机制专题研讨会”，上海市副市长沈晓明教授建议上海市医学会可考虑成立罕见病专科分会，以促进罕见病的学术研究。5月底“瓷娃娃关怀协会”主办的科普及患者联谊为主要内容的《中国罕见病》杂志创刊。7月27日中央电视台2套节目播出了“罕见病”专题。9月6日召开了“上海罕见疾病学术研讨会”。10月16日在山东省医学科学院成立了中国第1个罕见病防治协会。10月29日“2010中国首届罕见病患者联谊会”在北京召开。11月4日上海市专门召开了政府专题研讨会，讨论关于建立罕见病商业补充医疗保险的工作思想，提出了上海市在罕见病等方面长期的一揽子解决方案。11月11日“罕见病国际研讨会”在北京举行。11月9日上海市罕见病专科分会筹委会举办了上海市第二次罕见病学术研讨会。12月18～19日《中国戈谢病诊治指南(暂行本)》定稿会及《溶酶体贮积病通讯》编委会成立会在北京成立。2010年相关于罕见病的这些活动对推动中国罕见病知识的普及、引起社会关注程度、国家政策的制定和罕见病的研究都具有重要的意义。

3 罕见病研究面临的主要问题

目前，中国在罕见病领域存在的学术问题主要有：①发病率不明确：由于中国未开展罕见病全国流行病学调查，因此各种罕见病的发病率均不确切。②病因未知：罕见病可以粗略地分为遗传性罕见病和非遗传性罕见病。部分单基因遗传性罕见病的病因是明确的，但大多数多基因遗传性罕见病的病因未明。许多非遗传性罕见病是由后天环境改变所致，真正的发病原因也不清楚。③发病机制不清楚：即使已知病因的罕见病，对其发病机制仍然不清楚，使得防治的难度很大。对于病因未知的罕见病，对其发病机制的了解更是无从谈起。④诊断方法欠缺：美国对遗传性罕见病的检测已超过1 000种，而中国在临床上已经应用的罕见病诊断项目仅有20种左右。凡是已经明确病因的罕见病，特别是单基因遗传性罕见病，都可以用目前的诊断技术进行筛查或诊断。问题是中国对疾病诊断方法进入临床使用的控制甚严，需要通过繁复的申报程序才能得到许可，极大地滞后了对罕见病的诊断时间。⑤治疗方法极少：罕见病种类繁多，发病率不一，只有很少的罕见病有治疗药物。迄今美国FDA共批准了360余种罕见病治疗药物，欧洲批准了60余种，其他国家批准的药物很少。罕见病治疗药物的数量并不对等于可以治疗的罕见病数量，多种药物是治疗同一种罕见病的。中国目前尚没有一种针对罕见病治疗的研发药物上市。对于那些在海外上市的罕见病治疗药物，由于政策和价格因素，也极少能够进入中国临床使用。⑥ 预防效率低下：罕见病与出生缺陷病一样，都应实施三级预防。一级预防针对孕前，二级预防针对孕期，三级预防针对新生儿。预防成效与诊断水平、遗传咨询水平和干预水平密切相关。由于中国在这三级预防水平都不高，所以罕见病的预防效率不尽如人意。

4 罕见病防治建议

针对以上问题，可在以下几个层面展开协作研究：①开展全国或区域性罕见病流行病学调查：最佳的方法是，在人口普查时加上疾病信息的项目，会使许多疾病的发病率得以显现。此外，还可进行专项罕见病调查。②加强病因学和发病机制研究，中国是人口大国，罕见病的绝对病例数较多，病例资源的共享、人力和物力多中心协作，可以弥补整体研究起步较晚和研究水平较低的不足。③提高诊断水平：由于发病率低，许多临床医生并不熟悉罕见病的症状和体征，特别是早期诊断更困难。政府主管部门可考虑在不同地域建立罕见病诊断中心，有条件的医院可建立遗传学科或罕见病学科，由专职医生或遗传咨询师对罕见病患者实施检查；国家应考虑降低诊断技术进入临床的门槛，使基因检测和分子检测尽快为罕见病的诊断服务。④积极研制新的治疗药物：借鉴发达国家的成熟经验，在法规上保证孤儿药研发企业能够享受到有充分回报率的优惠政策。⑤完善罕见病三级预防体系：中国出生缺陷(包括罕见病)的一级预防归人口与计划生育委员会负责，二级和三级预防为卫生部门主管负责，虽然分工职责明确，但三级预防的连续性有所脱节，如何使三级预防能够顺利衔接，是政府部门应该考虑的另外一个重要问题。

伴随着上海市医学会罕见病专科分会的成立，以及上海市政府已经在进行的各种与罕见病有关的调研和资助科研项目的出台，上海市医学会罕见病专科分会将与国内外的相关组织和专家充分交流和合作，为中国罕见病的研究做出应有的贡献。

[1]http://rarediseases.info.nih.gov/RareDiseaseList.aspx?PageID=1

[2]http://www.eurordis.org/about-rare-diseases

[3]http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=EN&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_JAP[4]http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=EN&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_AUS