自微乳化释药系统的研究进展

姜 萍，曲志娜，张鑫鑫，高存帅，刘焕奇

（1.青岛农业大学动物科技学院，山东青岛 266109；2.中国动物卫生与流行病学中心，山东青岛 266032）

目前药物研发中的新结构化合物约有40%以上的品种是难溶性化合物，将这些难溶性药物制成高效制剂具有重要意义。自微乳因其特有的优点倍受关注。自微乳化释药系统（Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由药物、油相、乳化剂、助乳化剂形成的固体或液体释药体系。口服后在胃肠道的体液中借助胃肠道的蠕动而自发形成透明且各向同性的微乳（粒径≤100 nm）。SMEDDS的特点是药物存在于细小的油滴中，能快速分布于整个胃肠道，减少了由于药物与胃肠壁直接接触而引起的刺激；药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积提高了水难溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度，同时可以避免水不稳定药物的水解。

1 SMEDDS促进药物吸收的机理

SMEDDS能提高难溶性药物的口服生物利用度，其促吸收机理主要有以下几个方面:（l）提高药物的溶解度并改善药物的溶出，SMEDDS在胃肠液稀释下分散形成微乳具有较大界面积，使药物与胃肠道之间的接触面积相应增加，从而降低表面张力，使药物易通过胃肠壁的水化层；（2）在胃肠道的轻微蠕动下，自发形成细小乳滴，具有很大的表面积，增强了胃肠道上皮细胞的渗透性；（3）微乳中大量的表面活性剂能够抑制药物的外排作用，增加药物的吸收；（4）微乳中的脂质在胰酶和胆汁的作用下发生水解，形成粒径更小的微乳乳滴和胆盐胶束，可以促进药物的跨膜吸收转运，进一步增加药物的溶解度；（5）SMEDDS处方中的油相、表面活性剂可促进淋巴转运通道对药物的吸收，因此微乳乳滴可以经肠道淋巴管吸收，克服药物的首过效应。

2 SMEDDS的处方组成

SMEDDS的处方组成包括药物、油相、乳化剂和助乳化剂四部分。处方设计的基本原则是：选用低毒或无毒的辅料，并将辅料种类降到最少，保持SMEDDS对药物的溶解能力。

2.1 药物

SMEDDS所包载的药物多为脂溶性或水难溶性且在油溶液或油/表面活性剂复合系统中性质稳定的药物，例如近年来报道的葛根素、川穹油、酮洛芬、黄芩素、姜黄素等。综合文献结果发现，不同药物对SMEDDS的影响不同，这取决于药物/SMEDDS的物理化学相容性，可通过改变各辅料的比例进行优化。如果药物能和水分子竞争表面活性剂的氢键结合作用，这种药物包合在SMEDDS中就会影响其质量；如果药物疏水性很强，不太可能和表面活性剂发生作用，则即使浓度较高对SMEDDS影响也很小或几乎没有[1]。

2.2 油相

作为SMEDDS的油相，要求能以较少的量溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下也不会有药物析出。SMEDDS的油相多为脂肪酸酯类或经过结构改造或水解后的植物油类。目前也常采用具有不同饱和度的长链或中链甘油三酯来设计自乳化剂型，其流动性、溶解性和自乳化能力均较好。Malcolmson和Warisnoicharoen等[2-3]研究表明，药物在自微乳中的溶解度与其在单纯油相中的溶解度并不完全相关，相对分子质量小的油，能和助乳化剂一样，插入乳化剂的界面单分子层，因此，在一定范围内，油相分子体积越小，对药物的溶解力越强。

2.3 乳化剂

SMEDDS中的乳化剂通常为亲水亲油平衡（HLB）值较高的非离子型表面活性剂，研究表明，乳化剂的HLB值在11~15时，SMEDDS具有最佳溶出。乳化剂浓度适中，形成的乳滴粒径较小；乳化剂的HLB值或浓度过高，药物可能被包裹在形成的胶束中，导致在溶出介质中释放减慢，因此在SMEDDS研制过程中需充分考虑表面活性剂的用量和安全性，选择合适的比例[4]。

2.4 助乳化剂

在自微乳体系中加入助乳化剂可以减少乳化剂的用量，避免乳化剂用量过高刺激胃肠道，同时，助乳化剂在SMEDDS中可以调节HLB值，降低界面张力及电荷斥力，增加界面柔顺性，促进微乳形成并增加其稳定性。但当助乳化剂过量时，过量的助乳化剂分子可进入微乳液滴内与油相混溶，从而使界面膜扩张，液滴粒径增大，微乳变浑浊[5]。

3 SMEDDS的研究应用

目前国内外关于自微乳制剂的研究报道很多，为药剂研究和应用提供了理论参考。Kim等[6]用Tween85和油酸乙酯制备水难溶性药物吲哚美辛SMEDDS，平均粒径在150 nm以下，大鼠口服12 h后，与吲哚美辛甲基纤维素混悬液相比，药时曲线下面积增加了57%。Kommuru等[7]采用聚乙二醇甘油酯等乳化剂和油制备辅酶Q10SMEDDS，犬口服后生物利用度比粉剂高2倍。Yang[8]等利用α-生育酚和TPGS作为载体制备的紫杉醇SMEDDS，通过小鼠体内试验证明紫杉醇的生物利用度明显提高。

川陈皮素具有抗炎抗肿瘤活性，但其水溶性和油溶性均很差，口服绝对生物利用度低。姚静等[9]研究制备了川陈皮素SMEDDS，大鼠在体肠吸收实验结果表明，川陈皮素微乳在空肠的吸收速率显著高于胶束组（P＜0.05）。莪术油是一种挥发油，有抗肿瘤、抗菌、抗炎等作用，微溶于水且易挥发，生物利用度低。丁沐淦[10]利用伪三元相图进行处方优化，研制出莪术油SMEDDS，在人工胃液中7 min溶出度已经达到96%，与莪术油油溶液45 min溶出度55%相比溶出速度和溶出率显著提高。普罗布考具有降低胆固醇和抗动脉硬化的作用，不溶于水，口服生物利用度仅为10%。马俐丽[11]将其制备成SMEDDS，通过在大鼠试验表明，在小肠的吸收显著高于原料药，生物利用度大大提高。依托泊苷为抗肿瘤药物，临床主要用于治疗非小细胞肺癌，该药在水中几乎不溶，口服生物利用度低。张桂侠[12]利用伪三元相图将其制成自微乳胶囊，提高了依托泊苷的口服生物利用度。CA是一种真菌代谢产物。适用于防治器官移植后的排斥反应，其临床疗效是环孢素（CsA）的10~100倍。但该药在水中溶解度仅为2~3μg/mL，周立明等[13]将其研制成SMEDDS并进行了药动学试验，家犬单剂量给药后，CA自微乳软胶囊在全血中浓度最大值为对照药CA固体分散体胶囊的3倍以上；体内达峰时间为0.79 h，而对照品为2.92 h，说明 CA 自微乳在家犬体内吸收更迅速，达峰浓度更高。李蓉蓉[14]等研制了坎地沙坦酯自微乳制剂，体内外实验表明该剂型明显增加了坎地沙坦酯的溶解度，载药量显著提高，乳滴小，能促进其体内吸收，提高其生物利用度。

4 SMEDDS存在的问题

SMEDDS作为一种新型给药系统，具有极高的研究价值和广阔的应用前景，但也存在一些尚待解决问题，如微粒结构、微粒表面电荷、体内行为仍然不很清楚，需要进一步的研究。同时，在肠道上皮细胞与肠腔之间存在一层静态的水层，疏水药物在静态水层中的溶解度很低，药物只有通过这一屏障才能被吸收，胆汁中的某些成分有利于携带药物的脂类物质吸收，但是具体如何利用胆汁的有效成分克服静态水层的阻碍为科研者提供新思路的同时也提出了新问题[15]。此外，首过效应对生物利用度有不利的影响，很多学者提出利用甘油三酯、维生素D3等能够激发淋巴循环，间接克服首过效应，但是具体应用以及效果是否理想还有待研究证实。

SMEDDS目前尚无系统的质量评价指标，特别是产业化的统一标准。建立该剂型特定质量控制标准，全面、客观评价SMEDDS的质量成为该项技术产业化的另一项关键技术。

5 前景展望

根据现有的研究成果和理论基础，今后可设计各种SMEDDS以达到速释、缓释或靶向释药等不同用药目的[16]。在处方中加入固体吸收剂或采用喷雾干燥、冷冻干燥等方法除去水分可制得固体自微乳，适于亲脂性、溶解度低或需避光、易氧化的药物[17]。此外，目前关于SMEDDS的报道中，大部分是制备为胶囊或口服液用于口服的，极少见到注射用药的，主要原因可能是SMEDDS中乳化剂的含量及毒性的限制，很难获得注射级辅料。一方面尽可能选用一些高效低毒的注射用乳化剂，另一方面也可通过处方优化降低乳化剂和助乳化剂的用量。开发一些新型的注射用乳化剂对于研究注射型SMEDDS非常重要，可以大大提高药物的利用效率，提高经济效益和社会效益。

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