硫普罗宁不良反应及研究概述＊

杨 辉

(广西壮族自治区南宁食品药品检验所，广西 南宁 530001)

硫普罗宁不良反应及研究概述＊

杨 辉

(广西壮族自治区南宁食品药品检验所，广西 南宁 530001)

目的综述硫普罗宁不良反应的研究进展。方法检索10年来国内外有关硫普罗宁不良反应的文献资料，并整理、归纳。结果硫普罗宁不良反应主要表现为过敏性休克，且可能与多种因素有关。结论硫普罗宁不良反应发生的机理有待进一步研究。

硫普罗宁;不良反应;相关因素

硫普罗宁(tiopronim，TPN)的化学名N－(2－巯基丙酰基)－甘氨酸，是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，20世纪80年代国外应用于临床，其侧链上的游离巯基被认为是人体新陈代谢的保护剂[1]，临床主要用于病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、重金属中毒性肝炎、脂肪肝及肝硬化早期所致的肝功能异常。随着硫普罗宁在临床的广泛应用，其不良反应报道也日渐增多。笔者就此做一简要综述，供临床用药与研究参考。

1 不良反应类型及临床表现

1.1 过敏性休克

丁小丽等[2]统计国内38例过敏性休克案例时发现，给药后过敏性休克的发生时间1～5 min 22例，6～10 min 11例，30 min以上5例。急发型过敏休克33例，占86.84%，其中5 min之内发生率高达57.89%;缓发型过敏性休克5例，占13.16%。过敏性休克的临床表现以血压剧降、胸闷、呼吸困难和寒战等为主，皮肤过敏反应不多见。

1.2 剥脱性皮炎

张俊霞等[3]报道1男性患者丙型肝炎给予硫普罗宁治疗，用药后出现皮肤鳞片样脱屑，臀部皮肤略有糜烂和渗出，伴发热，体温39℃。给予对症治疗48 d后，症状明显好转，2月后皮肤恢复正常。

1.3 寒战、高热

修国静等[4]报道1例肺结核和药物性肝炎患者应用硫普罗宁静脉滴注，1次/d，于第5天输液结束时突然发生寒战、高热(体温39.5℃)，且同样的反应在随后3 d的排他性用药过程中再次发生。张伟军[5]也报道2例硫普罗宁引起的高热，其中1例肝硬化腹水患者应用硫普罗宁连续2次发生高热(体温最高达41℃)，且在1周后再次试用硫普罗宁又发生高热;另1例慢性乙型病毒性肝炎患者使用硫普罗宁静脉滴注约3 h后体温异常升高(最高达40℃)。

1.4 皮疹

舒成仁[6]和何华等[7]各报道1例患者使用硫普罗宁0.2 g加5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注5 min后，出现面红耳赤、皮肤瘙痒，伴胸闷、心慌等不适症状，立即停药，并进行抗过敏治疗，次日症状消失。

1.5 腮腺肿大[8－10]

共报道了5例均因肝炎和(或)肝硬化而使用硫普罗宁0.2 g静脉滴注、1次/d后发生。2例于用药过程中，1例用药第2天，另有2例用药第4天突然出现腮腺肿大;5例均为双侧下颌腺、唾液腺肿大，肿块约3～4 cm;4例伴局部压痛，3例伴呼吸困难和(或)声音嘶哑。立即停用硫普罗宁，4例未经任何处理，1例经对症治疗后均于10 min～1 h后症状缓解或消失，2例因再次用药再次发生以上症状。

1.6 呼吸困难

柯贤章等[11]报道2例男性因慢性乙型肝炎使用硫普罗宁0.2 g静脉滴注，2～5 min后发生胸闷、呼吸困难、心悸、咽喉不适、言语困难、颜面潮红、双肺呼吸音粗，立即停用硫普罗宁，肌肉注射异丙嗪25 mg，约5～10 min后好转，30～60 min后症状消失。

1.7 咳嗽

舒成仁[6]报道1男性患者因肝功能受损给予硫普罗宁粉针静脉滴注，1次/d。用药1 d后出现阵发性干咳，误以为是感冒受凉，未做处理。停药3 d后咳嗽缓解，次日再次使用本品滴注治疗，约20 min后即出现剧烈咳嗽，立即停药，经对症治疗，2 d后症状消失。

1.8 唾液腺肿大

官东秀等[12]报道1男性患者因肝炎后肝硬化给予硫普罗宁注射液静脉滴注，20 min后出现两侧下颌腺、唾液腺肿大，即停药;3 h后症状加重，立即给予地塞米松5 mg静脉滴注，15 min后症状缓解;第3天再次使用本品，上述症状复现，对症治疗后症状逐渐消失。

1.9 肾损害

邹杰等[13]报道1例男性患者，既往无肾脏病史，因肝功能异常口服硫普罗宁治疗，入院前7 d出现颜面部浮肿，尿量减少至约600 mL，随即就诊当地县医院。查尿常规示白蛋白(+++)，生化全套示尿素 26.8 mmol/L、肌酐 402 μmol/L、总蛋白 4.67 g/L、白蛋白19.51 g/L，诊断为“肾炎”。住院期间给予低分子右旋糖酐及丹参注射液静脉滴注，口服速尿、安体舒通，未服用激素药物，颜面及双下肢浮肿减轻，尿量增加至每日约600～1 000 mL。

1.10 精神失常

公丕菊等[14]报道急性乙型肝炎5例，给予硫普罗宁0.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，24 h后出现精神激动、胡言乱语、恐惧感，予安定等药物治疗，5 min后症状减轻，30 min后入眠。次日再次给予硫普罗宁0.2 g静脉滴注，24 h内复现上述症状，即给予镇静剂治疗，15 min后入眠。

1.11 头痛、头晕

赵爱萍等[15]报道1例患者因肝硬化给予硫普罗宁静脉滴注，输液完毕10 min后出现头痛、头晕、胸闷，未作特殊处理，不适感逐渐减轻，次日停药后消失。第3天给予硫普罗宁0.1 g加入10%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，第4天给予硫普罗宁0.2 g 10%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，连输7 d，无不适感。

1.12 其他过敏反应

硫普罗宁还可引起患者面部发紧、流泪、鼻塞、全身肌肉疼痛、窦性心动过速、ST－T改变等过敏反应[16－17]，可致上腹部疼痛[18]、视物模糊[19]，以及脂肪肝患者肝酶水平升高[20]。

2 致不良反应的相关因素

2.1 患者因素

114例硫普罗宁所致不良反应病例[21]中，男87例，平均年龄为(44.35 ±12.5)岁;女 27 例，平均年龄为(44.47 ±15.5)岁;年龄最小16岁，最大为74岁。男性的不良反应发生率明显高于女性，占76.32%。不良反应与患者的年龄之间无规律性，任何年龄均有可能发生，但病例多集中在20～60岁。这可能与此年龄段肝病及肺癌等疾病的发生率相对较高、用药频率相对较高有关。114例中无药物过敏史者占39.60%，但有57.02%缺乏此项记录。原则上，使用任何药物时都应先了解患者的过敏史或药物不良反应史，尤其对有过敏倾向和特异体质的患者更为重要。

一项对14例硫普罗宁致肝病变患者的对照研究[22]发现，硫普罗宁致肝内胆汁淤积患者的淋巴细胞检测中有6例(42.86%)出现淋巴细胞幼稚化，13 例(92.86%)携带 HLA －A33，10 例(71.43%)携带 B44，9 例(64.29%)携带 DR6，这些数据均比普通患者要高。其中硫普罗宁致肝功能紊乱的患者10例(71.43%)携带 A33/B44，8 例(57.14%)携带 A33/B44/DR6。结果显示，持久的硫普罗宁诱发肝内胆汁淤积与HLA－A33，HLA－B44和HLADR6有很大关系。

2.2 药物因素

硫普罗宁用药剂量在0.1～0.4 g/d范围内均为安全剂量。郭美华等[21]调查的114例患者中，除6例口服给药外，其余108例均为静脉给药，静脉制剂产生的不良反应明显多于口服制剂;与5%葡萄糖注射液配伍后发生不良反应的几率较高(39.73%);108例静脉给药的患者中，有记录的输液速度在40～80滴/min范围内，输液速度较快;首次用药的不良反应发生率为94.73%。可见，患者在首次使用该药、相对药物浓度较高、输液速度较快等情况下易出现不良反应。硫普罗宁引起皮肤过敏反应和剧烈阵发性干咳，可能与其分子中含有巯基有关[6]。华林等[23]认为，硫普罗宁口服引起的不良反应与药物中的杂质、污染、剂量有关。

3 结语

硫普罗宁引起的不良反应以过敏性休克为多，患者初次使用该药时，在相对浓度高、输液速度快的情况下易出现不良反应[24]，也有在微量下致过敏性休克[25]的报道。速发型占多数，发生程度较重，反应属Ⅰ型变态反应，难以监控;国外因硫普罗宁的不良反应停药者高达4%～24%，而国内的临床研究报告硫普罗宁的不良反应发生率仅为3.5% ～17%[25]。总之，关于硫普罗宁引起的不良反应更多的机理目前还不清楚，尚有待于进行系统性研究。

[1]徐立新，凌勇威.硫普罗宁治疗乙型肝炎肝硬化临床观察[J].交通医学，2002，16(6):624.

[2]丁小丽，雷招宝.硫普罗宁致过敏性休克38例文献分析[J].药物不良反应杂志，2005，7(5):336－339.

[3]张俊霞，张 军，孙 丽.硫普罗宁致严重剥脱性皮炎[J].药物不良反应杂志，2006，8(4):283.

[4]修国静，李 青，王彦君，等.硫普罗宁致寒战高热[J].药物不良反应杂志，2004，6(4):254.

[5]张伟军.硫普罗宁静滴致高热2例[J].药物不良反应杂志，2004，6(4):258.

[6]舒成仁.硫普罗宁的不良反应2例[J].中国医院药学杂志，2002，22(11):706.

[7]何 华，刘 利，王亚妮.静滴凯西莱致过敏反应2例[J].第四军医大学学报，2002，23(22):2 077.

[8]李桂燮，李京爱.注射用硫普罗宁致腮腺肿胀1例[J].药物流行病学杂志，2003，12(6):331.

[9]张桂枝.凯西莱冻干粉致颌下腺肿大2例[J].山西临床医学杂志，2002，11(3):225.

[10]李万法.静脉滴注凯西莱引起过敏反应6例报告[J].医学理论与实践，2003，16(4):403.

[11]柯贤章，李 荟.硫普罗宁注射液致呼吸困难2例[J].药物不良反应杂志，2002，4(1):5.

[12]官东秀，吕海权，冯祚臻.硫普罗宁引起唾液腺肿大[J].药物不良反应杂志，2003，4(1):55.

[13]邹 杰，赵会茹.凯西莱致肾病综合征并急性肾衰临床报道1例[J].中华实用中西杂志，2003，3(7):932.

[14]公丕菊，刘焕涛.凯西莱诱发精神失常5例[J].实用医技杂志，2003，10(6):582.

[15]赵爱萍，周素芬.凯西莱静脉滴注致头痛、恶心、胸闷1例[J].河北医药，2000，22(4):307.

[16]王晓青.静滴凯西莱引起过敏反应1例[J].齐鲁护理杂志，2001，7(10):729.

[17]蔡 乐，盘红梅，腾茜华.硫普罗宁口服致严重过敏反应[J].药物不良反应杂志，2004，6(1):57.

[18]郭江宁，宁晓楠，张 鹏.硫普罗宁致上腹部疼痛[J].药物不良反应杂志，2006，8(5):381－382.

[19]朱庆霞，于红雁，周 慧.硫普罗宁特殊不良反应2例[J].中国乡村医药杂志，2008，15(1):43.

[20]潘玉艳.硫普罗宁致脂肪肝患者肝酶水平升高[J].药物不良反应杂志，2009，11(3):209.

[21]郭美华，马满玲，尹海燕.114例硫普罗宁不良反应文献分析[J].中国新药杂志，2006，15(16):1 403 －1 405.

[22]Kurosaki，H Takagi，M Mori.HLA － A33/B44/DR6 is highly related to intrahepatic cholestasis induced by tioproni[J].Dig Dis Sci，June1，2000，45(6):1 103 －1 108.

[23]华 林，王静雅.凯西莱治疗肝炎过程中不良反应的观察和处理[J].当代护士(学术版)，2003(1):32.

[24]陶箭飞，李亚娟，朱光宇，等.注射用硫普罗宁致过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志，2008，28(9):764.

[25]陈秋虹，杨丽丽，王翠霞.误用硫普罗宁微量致过敏性休克1例[J].中国现代药物应用，2009，3(13):32.

R969.3;R975+.5

A

1006－4931(2011)02－0077－03

＊广西壮族自治区卫生厅科技研究计划课题，课题编号:Z2009076。

杨辉，男，副主任药师，(电话)0771－3105522(电子信箱)yh07719001@21cn.com。

2010－03－15)