帕金森病非运动症状研究进展

陈中美综述 彭国光审校

帕金森病非运动症状研究进展

陈中美*综述 彭国光*审校

帕金森病 非还动症状 自主神经功能异常 神经精神异常 感觉异常

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是以震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳等运动症状(motor symptoms)为主要临床表现的神经系统慢性变性疾病。随着对该病认识的提高，以及临床研究的进展，人们发现PD除了典型运动症状之外，还伴有一些非运动症状(non-motor-symptoms，NMS);并将帕金森病非运动症状主要分为3类:自主神经系统功能异常，神经精神异常，感觉异常。非运动症状在疾病晚期给患者带来更为严重的影响，加重运动障碍，降低生活质量，缩短生存寿命。因此，加强对PD非运动症状的临床认识以及适当干预，对PD患者的治疗和改善患者的远期生活质量有重要意义。本文就PD非运动症状的发生率，临床表现，以及基本处理的研究进展做一综述。

1 PD非运动症状发生率

1817年帕金森本人就报道了PD患者的自主神经功能障碍。随后，一系列PD非运动症状为人们所描述。近20余年来PD非运动症状已逐渐为人们所熟知，但是对PD非运动症状的总发生率很少有确切报道。随着大量临床研究工作的开展，对PD非运动症状不同表现的发生率做了大量研究，从而提高了临床医师对非运动症状的进一步认识和重视。

PD非运动症状发生率的报道不尽一致，可能与研究人群的地理位置、种族、数量等因素有一定关系。Cheon等［1］对67名处于关期的PD患者进行研究，发现自主神经系统症状发生率为58.3%，认知/精神症状发生率37.8%，感觉症状发生率37.8%。Raudino［2］对47例处于关期的PD门诊患者进行半结构式问卷调查，发现9例患者无运动波动，16例有运动波动，22例则既有运动症状也有非运动症状。非运动症状中，自主神经系统症状最常见，发生率为62.9%，认知症状发生率20.3%，感觉症状发生率16.6%。此外，Witjas等［3］对50例伴有运动并发症的PD患者进行了结构式问卷调查研究。该问卷包括与非运动症状有关的54个问题，其中26个与自主神经功能有关，21个与神经精神症状有关，7个与感觉症状有关。研究发现:①自主神经功能障碍:出汗发生率64%，面部潮红44%，口干44%，呼吸困难、吞咽困难和便秘均为40%，流涎36%，尿急35%，腹胀30%。自主神经功能障碍与其所导致的残疾有高度的相关性。部分症状与残疾的分级有关，心悸、呼吸困难、腹痛与残疾水平尤为密切;② 神经精神症状:将精神性波动分为心理波动和认知波动。常见的几种心理波动发生率分别为:焦虑66%、疲劳56%，易怒52%，和幻觉49%。最常描述的认知波动是思维迟缓，发生率为58%。精神波动所致残疾水平与波动性焦虑，悲伤表现有很大关系。认知和精神波动的数量与其所导致的残疾水平有明显的相关性;③感觉症状:患者描述最常见感觉症状发生率分别为:静坐不能54%，紧缩感42%，刺痛感38%。

在PD进展的各个阶段，非运动症状占了相当大的比例，尤其是疾病晚期比早期更多见。一项多中心、观察性、国际间的横断面研究，用非运动症状问卷(NMS questionnaire，NMSQuest)评估了545例PD患者非运动症状的发生率。按帕金森病Hoehn-Yahr(HY)分级标准将545例患者分为轻度(57.7%，HY分级1～2.5级)、中度 (33.5%，HY分级3级)、重度 (8.8%，HY 4～5级)三个层次，非运动症状问卷总分分别为(8.8±4.9)，(12.0±5.2)和(13±5.5)分［4］。由此可见，随着疾病严重程度的增加，非运动症状问卷总分增加，非运动症状的发生率有增加的趋势。几乎所有PD患者至少存在一种形式的非运动症状，这些非运动症状大都与“关”期有关。甚至有28%患者认为非运动症状导致的残疾比运动症状更明显。

2 PD非运动症状的临床表现

在PD发生发展的各个阶段，将运动症状以外的其他症状称为非运动症状。非运动症状主要分为以下3类:自主神经功能异常;神经精神异常;感觉异常［5］。他们包括胃肠道症状，泌尿道症状，性行为异常，心血管失调症状，体温调节障碍，抑郁，焦虑，幻觉，轻躁狂，呻吟，冲动控制障碍(impulse control disorders，ICDs)，刻板行为(punding)，多巴胺失调综合征(dopamine dysregulation syndrome，DDS)，认知障碍，疼痛，不宁腿综合症，嗅觉障碍，静坐不能，内部器官震颤，麻木，呼吸困难，失眠等症状［1－5］。

2.1 自主神经功能异常 自主神经系统包括中枢和外周自主神经系统。在PD发病之前，自主神经系统就可受累。自主神经系统功能异常主要包括胃肠功能障碍、心血管调节障碍、泌尿生殖系统功能障碍、体温调节障碍等［6］。

2.1.1 胃肠功能障碍 上消化道症状主要有吞咽困难、流涎、胃排空延迟等不适，下消化道症状以便秘为主［6］。吞咽困难多由唇、咽、食管括约肌运动功能减退所致。吞咽减少会导致流涎。胃排空减慢可出现早饱、厌食、腹胀、恶心呕吐等不适。便秘是PD自主神经功能异常中最常见的症状之一，70%～80%的PD患者有便秘。严重的便秘，可发生在病程的各个阶段，甚至可以在运动症状出现之前，并对治疗产生抵抗［7］。便秘与排便次数较少、推迟排便时间、肠道自主神经调节障碍等因素有关。

2.1.2 心血管调节障碍 心血管调节障碍主要表现为心输出量减少、心率不齐、体位性低血压。体位性低血压是指患者在仰卧位15min后保持站立位5min的姿势变化过程中，收缩压下降≥20 mm Hg，舒张压下降≥10 mm Hg。体位性低血压是心血管自动调节异常中最常见的症状，约50%的患者经历过此症状，尤其是在疾病的晚期［8］。突然站立位时出现乏力、眩晕、头痛头晕、恶心呕吐甚至晕厥等症状，是导致患者跌倒和伤残的主要因素之一［6－8］。体位性低血压主要由交感神经受损后的压力反射障碍引起，其次为迷走神经功能障碍所致，交感神经增加心输出量，而迷走神经减少心输出量。此外，高龄、左旋多巴和激动剂治疗药物，以及潜在降压药、酒精、活动、食物等因素也可诱发或加重体位性低血压。一项研究中发现，服用左旋多巴的患者55%会发生体位性低血压，服用多巴胺激动剂的患者则只有28.5%发生。但在未服用药物的PD患者中，也有发生体位性低血压的报道。表明这种血压波动可能由PD本身所致的心血管调节功能障碍所致，也可能是抗PD药物的影响，或这两者共同引起［9］。

2.1.3 泌尿生殖系统功能障碍 超过50%PD患者有膀胱功能障碍，包括膀胱的储存和排泄功能障碍，储存功能障碍更为常见［6］。储存功能障碍与逼尿肌的高反应性有关，表现为尿频、尿急、尿失禁。正常情况下，膀胱排空由自主神经控制，在PD中，逼尿肌收缩障碍导致排尿异常。排泄障碍与迷走神经控制的逼尿肌功能受损有关，表现为排尿开始困难、尿线无力、尿滴沥等。性功能障碍可表现为性欲亢进，性欲减退，勃起障碍等。性欲亢进可能为多巴胺能药物的副反应;性欲减退可由PD本身引起、交感神经功能失调引起，也可与年龄有关;勃起障碍可能是PD进展的表现之一。

2.1.4 体温调节障碍 主要表现为汗液分泌过多，面部及躯干明显，“关”期更容易出现，可能与皮肤交感神经功能减退或消失有关。有研究认为过多出汗有两种类型，一种类型涉及中枢神经系统的节后纤维，另一种涉及中枢神经系统的节前纤维。前者见于严重病例，后者见于轻中度病例［7］。此外，体温调节障碍也可表现为下肢皮肤干燥，疾病的中晚期更加明显。

2.2 神经精神异常

2.2.1 情感障碍 情感障碍主要有焦虑、抑郁、淡漠、疲劳等症状［5］。焦虑是PD的常见症状，也可是该病出现临床症状前的一个危险因素，通常表现为惊恐发作、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症，甚至有濒死感［10］。抑郁是PD神经精神异常中最常见的症状。患者发病年龄越早抑郁发病率也越高。PD伴发的抑郁主要表现为轻中度抑郁和恶劣心境，易怒，缺乏负罪感和失败感，自杀想法常见但实际自杀率较低［10］。抑郁是促进PD进展的一个危险因素，是导致患者生活质量下降的主导因子之一。并可以先于运动症状出现许多年。

2.2.2 精神症状 PD的精神症状主要表现ICDs、DDS、视幻觉、躁狂、妄想、烦躁等症状［5，11－12］。ICDs是指表现为重复的、过多的、难以控制的，并且在一定程度上干扰生命主要部位功能的令患者感到快乐的、舒适的行为。常见的ICDs行为包括病理性赌博、性欲亢进、强迫饮食、强迫购物、刻板行为、强迫性使用药物等［12］。在PD患者中，病理性赌博发生率为3%～8%，性欲亢进2.5%～7.2%，强迫购物0.4%～1.5%。刻板行为以难以控制的癖好为特征:对普通事物出现不恰当的和过分的着迷，并伴有重复的、无目的的、刻板的行为［12］。表现为无休止地使用计算机或因特网、写作、分类信息、绘画、唱歌、弹奏乐器、洗涤、浇花、收集、修理或收集普通的东西、玩牌、钓鱼等。DDS是一种神经精神异常症状，与药物滥用和冲动控制系统功能失调有关。表现为强迫使用远远超出控制运动障碍所需剂量的多巴胺能药物，即使导致运动障碍也是如此。这些患者的临床特征符合成瘾标准:强迫服用超过临床使用剂量的药物，出现类似服用可卡因后的中毒症状，轻躁狂与情绪冲动，即使药物导致社交困难和身体损害也坚持服用，药物减量后出现烦躁、焦虑等戒断症状，囤积药物或从不同的医生那里获得药物处方等［13］。男性、发病年龄早、长期饮酒史、非法使用药物史、心境障碍、社会隔离等因素是DDS的危险因素。

2.2.3 认知障碍与痴呆 认知障碍开始用于描述正常人发展到老年痴呆的一个过渡状态，在PD患者中作为神经精神异常的一个涵盖性术语。轻度认知障碍可表现为思维缓慢、构词困难等。新诊断的PD患者发生轻度认知障碍的风险是正常老年人的2倍。在诊断PD后2～3年，20%到57%的患者出现轻度认知障碍，轻度认知障碍是帕金森痴呆(PD dementia，PDD)的潜在征兆，应尤为重视［14］。帕金森痴呆(PD dementia，PDD)以皮质下功能障碍为主，又称执行功能障碍综合征，表现为记忆障碍、思维迟缓、视空间障碍、定向障碍及执行功能障碍、焦虑、抑郁、嗜睡等［14］。患者在穿衣、进食、购物方面有困难，表情淡漠、抑郁，与家庭生活远离。他们做决定时需要很长时间，并在组织上有困难，不能完成他们的目标。PD患者发生PPD的风险比正常人大3～5倍。有报道认为PD的认知障碍与疾病的亚型有关，显性震颤亚型患者发展到姿势不稳－步态困难亚型时才出现痴呆，持续显性震颤亚型PD患者不会发生痴呆。发病年龄晚、痴呆家族史、严重的锥体外系症状、受教育水平低、服用左旋多巴后出现精神症状等是PDD的危险因素。

2.3 感觉异常

2.3.1 疼痛 PD患者经常抱怨，因肌张力障碍和非肌张力障碍的影响累及机体器官的痛苦感觉。Defazio等［15］对402例PD患者和317名年龄相仿的健康人进行病例对照研究。结果发现，PD患者疼痛的整体发病率明显高于对照组，主要是因为健康对照组缺乏肌张力障碍性疼痛。相反，在PD患者中非肌张力障碍性疼痛与对照组则基本相似。不过，在PD症状发生后的开始阶段，PD患者的疼痛和非肌张力障碍性疼痛之间有很大的相关性。PD与抽筋和中枢神经性疼痛关系密切，更易发生抽筋和中枢神经性疼痛，而与关节痛和周围神经痛则相对不紧密。在伴有疼痛的PD患者中，约25%认为疼痛开始于抗帕金森病治疗之前。在上述病例对照研究期间，更多的PD患者较对照组经历了至少3个月时间的疼痛。PD患者更容易发生与肌张力障碍有关的疼痛。帕金森病患者发生肌张力障碍性疼痛的平均年龄在64岁。肌张力障碍性疼痛位于颈部或肩部(2.2%)，前臂(1.0%)和腿脚部(15.5%)。

2.3.2 不宁腿综合症 不宁腿综合症是指休息时尤其是夜间睡眠时出现的肢体难以忍受的不适感，须捶打或活动肢体方可缓解。其特点为静止时症状加重，活动后可短暂缓解，黄昏或夜间加重。不同种族间，不宁腿综合症发生率在0.8%～15%，女性更常见，40%～90%的患者有家族史［16］。尽管不宁腿综合症的确切病因未明，近年的临床和功能影像学研究表示，与中枢多巴胺系统功能障碍有关，且多巴胺能药物广泛用于该症状的治疗。有研究发现，不宁腿综合症患者在用多巴胺能药物治疗时，治疗组的冲动控制障碍发生率高于对照组。问卷调查显示:治疗组中强迫购物发生率10%，病态赌博7%，强迫饮食23%，性欲亢进8%，刻板行为10%［12］。

2.3.3 嗅觉障碍 嗅觉功能障碍影响到约90%PD患者。越来越多的报道表明嗅觉障碍是PD的一个临床前期症状。一些前瞻性研究也发现，在有嗅觉减退或嗅觉障碍的人群中，更易发生PD［10］。

2.4 PD非运动症状的基本处理 PD非运动症状表现形式多种多样，并且大多数症状机制不清，给临床治疗带来了很大困难。临床经验表明，除与运动波动有关的症状以外，大多数非运动症状多巴胺能药物疗效较差，如便秘、认知障碍、自主神经功能障碍、嗅觉障碍等。有时，多巴胺能药物甚至会促进或加重一些非运动症状，如DDS，体位性低血压等［10］。

针对复杂的PD非运动症状，早发现、早诊断、多途径、多方案、个体化的治疗是极其重要的。便秘的治疗通常包括饮食的改变，运动及药物治疗。体位性低血压者应预防跌倒或伤残，药物相关的体位性低血压药物应从小剂量开始，严重时应停用。PD神经精神异常需要临床医师、家庭成员、全科医师、心理医师和药剂师之间的密切合作。从而对患者实施社会支持、行为治疗、心理治疗、药物治疗等多途径的综合治疗方案。优化神经精神障碍患者的整体管理。严重精神障碍者，应减少抗PD药物剂量，改变治疗方案和/或加用抗精神病药物。如依次停用下列药物:抗胆碱能药物、金刚烷胺。随着患者认知损害加重，需停用司来吉兰、多巴胺激动剂和COMT抑制剂。如仍不能奏效，采用抗精神病药物治疗，常用药物有氯氮平。此外，选择性5－羟色胺重吸收抑制剂类抗抑郁效果较佳。

总之，PD除运动症状外，非运动症状越来越常见，尤其是在疾病晚期，严重者甚至可以导致残疾。帕金森病非运动症状表现形式多种多样，主要分为自主神经功能障碍、神经精神异常、感觉异常等。非运动症状严重地影响着患者的生存质量，给家人和社会带来沉重的负担。临床工作中，及时准确地认识PD的非运动症状，会给患者制定合理的治疗方案和改善预后有重要指导意义。

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* 重庆医科大学附属第一医院神经内科(重庆 400016)

E-mail:penwah233@sina.com)

R742.5 (

2010－10－09)

A (责任编辑:李 立)

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