维生素C在胃肠道间质瘤手术后的应用

刘云书,陈世松

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一组既非平滑肌来源也非神经源性的消化道肿瘤，外科手术仍然是该疾病的首选治疗方法[1]。对于不能切除以及进展期的GIST，近年来主张采用伊马替尼新辅助化疗。维生素C可以增强机体自然防御功能,特别是增强免疫功能，对某些肿瘤的辅助治疗具有显著的疗效[2]。2001年7月—2009年9月间，我们共收治GIST 31例,其中15例以维生素C辅助治疗，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 本组共31例（2例失访）,男17例，女12例；年龄35～71岁，平均52岁。采用摸球法随机分为对照组14例和研究组15例。29例中,胃间质瘤15例(51.7%),空肠间质瘤7例(24.1%),回肠间质瘤5例(17.2%),十二指肠、结肠间质瘤各1例(各3.4%)。按Fletcher原则[3]分类极低恶性4例,低度恶性4例,中度恶性8例,高度恶性13例。

1.2 治疗方法 31例均施行了外科手术治疗。对照组14例定期随访。研究组15例给予维生素C片长期口服，50mg/次，3次/d。

1.3 病理切片及免疫组织化学染色 将标本制备HE染色切片及石蜡切片，应用免疫组织化学方法检测CD117和CD34一抗的表达。切片常规脱蜡至水，采用免疫组化试剂盒继续后续操作，新鲜配置显色，自来水充分冲洗终止反应。切片脱水，透明，树脂封片。其中免疫组化阴性对照采用PBS液代替一抗。CD117和CD34一抗购于北京中杉生物技术公司，生物素标记二抗及SP试剂盒均为福建迈新生物技术公司即用型产品。

1.4 结果判定 免疫组化染色瘤细胞胞浆呈棕黄色，阳性瘤细胞＞10%[4]定为阳性，阳性瘤细胞＜10%或不着色为阴性。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 病理切片组织学特征 光镜下肿瘤细胞主要有两种基本类型:上皮样细胞和梭形细胞。上皮样细胞多呈弥漫片状、束状或巢状排列,多数胞界较清楚,细胞呈圆形、卵圆形或多边形,胞质丰富,轻度嗜伊红、略嗜碱或透明淡染,细胞核呈圆形、卵圆形或不规则形,可出现胞质空泡状物位于核的一端或推挤细胞核呈印戒样,核膜薄,染色质细,可见一个紫红色小核仁。梭形细胞形同平滑肌细胞,大部分胞界不清楚,胞质丰富,淡染,轻度嗜伊红或略嗜碱,细胞核呈杆状,两端钝圆或呈长梭形,有核端空泡者细胞核一端平钝,核膜薄,染色质细,均匀分布或集中于核膜区,多数可见1～2个紫红色小核仁,肿瘤细胞多排列成束状、编织状或旋涡状。

2.2 免疫组化 29例GIST CD117(c-kit)、CD34呈弥漫性阳性表达。

2.3 临床随访 对照组有64.2%(9/14)术后发生复发和转移，复发和转移时间为术后6～31个月(平均17个月)。研究组有53.3%(8/15)术后发生转移，复发时间为术后14～52个月（平均24个月）。两组复发率和复发时间比较，P＜0.05,差异具有显著性统计学意义。

3 讨论

目前，外科手术仍然是GIST最有效的治疗方法[5]，其对放疗和化疗均不敏感[6]。一般认为,对胃和小肠的间质瘤只要保证切缘阴性即可,无需行常规淋巴结清扫。对于局部进展期或不能切除的GIST,术前采用伊马替尼进行新辅助化疗能够缩小肿瘤,提高手术切除率。由于GIST基本上是恶性，仅仅是程度不同而已，所以复发和转移十分常见。复发和转移与肿瘤恶性程度、肿瘤大小、肿瘤的核分裂数、肿瘤部位以及是否手术切除完全有关[7]。Mudan等[8]对60例复发性GIST进行分析，从初次切除到初次复发的中位时间为20个月，能再次完全切除仅1/3（20例）。复发后生存的多因素分析表明，仅仅是初次手术至复发的间隔时间具有统计学意义，间隔时间越长预后越好。因此，延长患者术后无瘤生存时间，应该可以获取更好的临床疗效。

大量研究显示，维生素C具有治疗多种恶性肿瘤的潜能，它对多个系统的肿瘤都有一定作用。其可能机制主要有捕灭氧自由基,保护细胞免受损伤及杀伤肿瘤细胞,导致细胞周期异常,加速环磷酸腺苷合成,阻止亚硝胺、玻璃酸酶的合成等。与其他一些巯基抑制药类似,可诱导产生抗肿瘤免疫力,激活T细胞,能增加干扰素的合成。维生素C可促进胱氨酸的氧化还原反应,增加半胱氨酸的合成,为免疫球蛋白的形成提供了必须的原料。有学者认为,正常的胃功能可以将维生素C集中于胃液中并停留相对较长时间。在胃液中大多数维生素C是以还原形式存在,不容易被破坏,亦即正常胃有保护维生素C的功能。当胃肠道发生肿瘤性病变，例如慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变时，胃液中的维生素C水平明显下降。这说明正常胃原有的保护维生素C的功能，在上述情况下会受到影响，预示着维生素C与胃肠道发病存在着某种联系[9]。

我们在GIST术后辅助治疗中，针对性地给予了维生素C。临床随访中，我们发现给予维生素C治疗后，术后复发及转移率一定程度上得到了降低，同时，术后再次转移及复发的时间明显延长，这为临床上胃肠道间质瘤的治疗提出了新的思路和方法。诚然，本研究的样本量小，所得到的结论不一定客观全面。近年来，甲磺酸伊马替尼的问世使得GIST的治疗进入分子靶向时代,具有重大意义。但对于不能手术治疗或者进展期的GIST患者，除给予甲磺酸伊马替尼治疗外，可以尝试联合维生素C以降低术后复发。

[1]Blay JY,Bonvalot S,Casali P,et al.Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors[J].Ann Oncol,2005,16(4):566.

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[3]Fletcher C D,Berman J J,Corless C L,et al.Diagnosis of gastroin⁃testinal stromal tumors:A consensus approach[J].Hum Pathol,2002,33(5):459.

[4]赵伟,王仰坤,马丽.胃肠道间质瘤23例临床病理分析 [J].实用医药杂志,2006,23(2):145.

[5]卢震海,万德森.胃肠道间质瘤的外科治疗 [J].广东医学,2004,25(3):233.

[6]Bucher P,Villiger P,Egger JF,et al.Management of gastrointesti⁃nal stromal tumors:from diagnosis to treatment[J].Swiss Med Wk⁃ly,2004,134(11-12):145.

[7]万德森，伍小军，粱小曼，等.胃肠道间质瘤的外科治疗[J].中华胃肠外科杂志，2003，6(5):288.

[8]Mudan S S,Conlon K C,Woodruff J M,et al.Salvage surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma:prognostic factors to guide patient selection[J].Cancer,2000,88(1):66.

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