金属镁对肿瘤作用机制的研究进展

杨小明综述张余审校

综述

金属镁对肿瘤作用机制的研究进展

杨小明综述张余审校

镁；肿瘤形成过程；新生血管化，病理性；肿瘤转移

镁是人体内重要的金属元素。镁离子作为细胞内含量最丰富的二价阳离子，是多种酶的辅助因子，可激活和催化体内多种酶系统，在细胞能量代谢、细胞凋亡、DNA和蛋白质合成过程中扮演重要角色。在骨科领域，作为一种金属材料，镁合金具有良好的生物相容性和力学性能，其在医用材料领域的应用前景值得期待。

早在19世纪60年代，加拿大蒙特利尔大学的博伊斯博士[1]曾经指出：镁的缺失可引起染色体突变，而这种突变可能会导致肿瘤的形成。近年来，镁对肿瘤的作用日渐引起人们的关注，有些学者推测镁可能具有潜在的抗肿瘤作用，但事实上二者的关系错综复杂，现有的研究结果并不完全一致，仍处于初步探索阶段。本文回顾近年来的研究资料，综述镁对肿瘤形成、肿瘤血管的发生与形成、肿瘤转移等方面的作用。

1 镁与肿瘤形成

1975年，Rubin[2]首先提出镁可以调节真核细胞内蛋白质和DNA的合成，在体外条件下，正常细胞的生长速度与镁存在相关性。而在几十年后的今天，镁在细胞增殖过程中的重要性已为人们所熟知。

1.1 细胞实验

研究表明，肿瘤细胞较高的增殖率可能与细胞内镁的总量升高相关。Wolf等[3]对HC11乳腺上皮细胞的研究显示，复制期细胞比静止期细胞中的镁含量要多得多，而细胞内镁的水平在细胞周期S期达到高峰，与此期蛋白质和DNA处于复制状态相对应[4]，这与Rubin提出的上述理论相符。而当镁浓度下降时，细胞周期中处于G0/G1期的细胞数增多，细胞增殖受到抑制[5]。由此看来，镁似乎对细胞的分裂增殖具有重要作用。

与正常细胞相比，肿瘤细胞的生长对镁的依赖程度相对有限，只有当镁浓度大幅度、长时间地下降时，细胞生长才开始减慢或停止[6]。Covacci等[7]发现，当镁离子浓度降低到0.01 mmol/L时，人类白血病HL-60细胞开始出现终末分化，增殖受到抑制并最终诱导细胞凋亡的发生。正常细胞和肿瘤细胞都存在Na+相关的镁离子泵出机制，但二者并不完全相同。正常细胞可通过细胞因子或受体介导的信号传导通路增加细胞内镁的流出量，这种过程可能是由依赖于蛋白激酶A的反向转运体调节机制来实现的，但在肿瘤细胞中却不存在这种机制，因此当细胞外镁离子浓度下降时，相较于正常细胞，肿瘤细胞内可保留更多的镁离子[8]。

目前人们对镁缺乏可抑制细胞生长的分子机制已经有了一定的认识。在低镁环境下，细胞周期抑制蛋白如P21、P27的合成增加，而细胞周期蛋白D、E以及一些激酶的合成则减少；这种调控机制在相反条件下也得到了证实，如高镁环境下通过促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）介导的信号传导通路增加细胞周期蛋白D、E的表达，同时通过抑制P21、P27表达来促进平滑肌细胞增殖[9]。镁浓度的变化还可影响某些基因的表达，其中一部分基因涉及细胞增殖过程的调控。低镁环境还可诱导细胞的氧化应激反应，且细胞内谷胱甘肽-S转移酶（glutathione S-transferase，GST）合成增加，提示GST可能在扮演细胞内清道夫角色的同时，也对细胞增殖起到调节作用[5]。这就为镁缺乏可抑制细胞增殖的机制提出新的观点，即低镁环境可能通过诱导氧化应激反应，激活细胞内的抗氧化酶和应激蛋白，而这些酶或蛋白可进一步影响细胞分裂周期的调控，并抑制细胞的增殖[10]。

1.2 动物实验

Nasulewicz等[11]将Lewis肺癌细胞、16/C乳腺癌细胞、C38结肠腺癌细胞接种于C57BL/6/IiW雌鼠体内，建立肿瘤动物模型。实验组低镁喂食，对照组正常喂食。结果显示，实验组原发性肿瘤的生长明显受到抑制（Lewis、16/C和C38组分别为60%、75%、57%）；而当实验组恢复正常喂食后，肿瘤呈急剧生长，最终比对照组增长40%左右。在Mills[12]的Walker256癌细胞研究中也得到类似的结果。这些实验结果证实低镁对肿瘤生长的抑制具有可逆性，同时也说明镁对肿瘤生长调节作用的复杂性。此外，对肿瘤细胞周期分布比例的分析结果发现，处于S期的细胞减少，而G0/G1期的细胞则增多，这与体外细胞实验观察到的结果相一致。

亦有学者观察到，镁缺乏可通过抑制血管生长、促进氧化应激反应来间接影响肿瘤的生长，表现为免疫炎症反应的激发，细胞因子和自由基的产生，进而造成DNA的氧化损伤[13]。值得注意的是，镁对核酸的作用具有两面性，它可以稳定核酸的结构并作为核酸代谢酶的辅因子[14]，有利于DNA修复和基因表达。其中，DNA修复对于保持基因组的稳定性和准确性具有重要意义，可防止癌性突变的发生[15]。众所周知，DNA修复系统的缺陷，如一些罕见的遗传性疾病通常表现出对某些肿瘤的易发性。镁对于DNA的复制和修复具有重要作用，因此从这一角度考虑，镁缺乏也可造成DNA突变从而诱发癌症的发生。但目前仍缺乏足够的实验数据来证实，其具体机制有待进一步研究。

早期已进行的一些动物实验对镁与致癌物质暴露或肿瘤发生风险之间的关系进行了研究。Bois等[16]的研究结果表明，缺镁可诱发大鼠胸腺淋巴肉瘤，且随着缺镁时间的延长，肿瘤发生率可能会更高。20世纪90年代，人们发现镁可以抵抗镍金属对大鼠肾脏的致癌作用，并抵制3-甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤的形成[17]。亦有研究提出氢氧化镁对致癌物质所致大鼠肠癌的预防作用，如Tanaka、Mori等[18-19]观察到甲基氧化偶氮甲醇醋酸盐诱导的雄性F344大鼠结肠癌可被氢氧化镁所抑制，且低剂量氢氧化镁喂食组比高剂量组抑制作用更强，提示氢氧化镁可能在未来成为一种应用前景良好的癌症预防药物；同时，氢氧化镁还可以对抗因胆汁酸（一种促癌剂）毒性而引起的肠上皮细胞增生作用[20]。Wang等[21]还认为，其生物化学机制可能是通过抑制肠黏膜上皮细胞内c-myc原癌基因表达、细胞增殖以及鸟氨酸脱羧酶活性而起到抗癌作用。这些研究突出显示了镁在预防胃肠道肿瘤或肝癌中的潜在作用[22]。

1.3 流行病学研究

诸多流行病学研究发现，饮用水中的矿物质含量与肿瘤的发生和死亡率相关。Tukiendorf和Rybak[23]进行的大样本流行病学调查发现，饮用水中的镁元素可以降低肝癌发生的风险，但这种预防作用究竟是局部的还是全身性的，其作用机制如何，目前仍不清楚。Yang、Chiu等[24-27]对中国台湾居民饮用水中镁、钙含量与某些肿瘤发生及死亡率的关系进行一系列研究，结果发现，镁具有预防乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和食道癌的作用。瑞典最近的一次针对61 433名中老年女性的流行病学前瞻性研究证实，食物中高镁的摄入可以降低女性肠癌的发生率[28]。研究结果的确令人振奋，似乎揭示镁具有潜在的抗肿瘤作用；但这些结论远不能说明问题，仍有其它学者提出不同见解，认为镁并不能降低肿瘤的发生率和死亡率[29]。Michaud等[30]所进行的关于美国男性膀胱癌与营养物质、微量元素关系的前瞻性研究提示，膀胱癌的发生与食物中的总热量、营养以及钾、钠、钙、镁、磷、水溶性维生素等的摄入无关。这些研究结果存在的偏差及分歧可能与不同组织存在变异性以及肿瘤发生对多营养因素及多环境因素的依赖性有关[31]。

事实上，低镁血症的发生并不完全是因为饮食中缺乏镁元素，在人类许多疾病如糖尿病、高血压、慢性酒精中毒、代谢性疾病、遗传性肾病均有镁的生物利用度降低的表现，然而在上述患病人群中，目前尚无研究证据表明其与肿瘤的发生存在相关性。尽管慢性酒精性中毒可促进肝癌的发生，但也与低镁血症无关[4]。这些问题再次说明镁对肿瘤的作用如此复杂，目前我们的认识只是在现象观察层面，其具体的作用及机制均有待深入研究。

2 镁与肿瘤血管的发生及形成

众所周知，恶性肿瘤以高增殖、高代谢为特点，瘤体内的血供一般比正常组织要丰富得多，研究镁对血管形成的作用可能从另一角度了解镁对肿瘤的作用。

生理性的血管发生是以血管网形成为终点的高度有序和可控性的过程，而肿瘤的血管发生过程则是混乱无序的，最终导致血管高通透性、多分支及不规则[32]，而这种结构和功能的异常是由于肿瘤组织中血管形成调节的失衡。对肿瘤血管形成起重要作用的是渗出的免疫炎性细胞，特别是与肿瘤相关的巨噬细胞，它是产生血管形成因子的重要因素。简而言之，肿瘤细胞和渗出的白细胞可释放血管生长因子，这种生长因子弥散到邻近组织，与血管内皮细胞上的特异性受体结合并激活血管内皮细胞[4]，从而促进新血管的形成。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被认为是血管形成最重要的因子，它可以增加血管通透性，导致血浆蛋白外渗以及临时的纤维蛋白基质形成，有利于内皮细胞的移行和增殖。在体内，经低镁喂食的大鼠其血管壁均受到破坏，表现为弹性膜变薄、破裂；酶谱法观察到基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-2和MMP-9处于活化状态，这些酶可以分解基底膜中的弹性蛋白和胶原，增加血管通透性[33]。Maier等[13]的研究结果显示，低镁喂食组大鼠体内的肿瘤血管密度比对照组低，而管径则不受影响；同时他们还发现，与对照组相比，尽管实验组大鼠促炎症细胞因子水平升高，但VEGF并未发生明显变化。如此看来，低镁并非通过减少血管通透性或VEGF水平，而可能是通过阻断启动血管生成的始发因素，从而抑制血管的生成[10]。

体外实验观察到血管内皮细胞对镁离子的浓度变化很敏感，高浓度镁可以稳定血管内皮细胞功能，促进内皮细胞增殖，提高对血管生长因子的反应并抑制对脂多糖的反应[34]；低浓度镁则可造成各种有害的内环境，引起内皮细胞功能障碍，但同时还抑制内皮细胞的移行和增殖[35-36]。Bernardini等[37]观察到低镁可以抑制内皮细胞的生长和移行，但也同时促进白介素-1、白介素-6、一氧化氮和血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等的合成。包括白介素-1在内的细胞因子和包括纤维蛋白在内的基质成分可诱导内皮细胞从原始的非极性卵圆形单层细胞分化成极性成纤维细胞（内皮分化的早期阶段），最终组织形成三维毛细血管样结构[38]。而Lapidos等[39]认为，细胞外镁离子是受体介导的血管内皮细胞趋化物。由此可推断，低镁虽然可以通过诱导炎症反应环境来促进血管生成，但也可能通过阻断血管因子介导的信号传导通路来抑制血管内皮细胞的移行和增殖，且后者占主导作用，最终抑制血管形成。这种观点与上述实验中观察到的低镁喂食组肿瘤血管化少于对照组的结果一致。

上述作用可能还存在其它机制，有实验发现低镁环境下人类血管内皮细胞表现出应激反应诱导的早衰状态，从而导致不可逆的生长抑制[40]。低镁喂食大鼠的内皮细胞是否存在早衰表现仍需进一步研究，但我们依然可以推测低镁可能造成血管内皮细胞发生早衰，从而对移行和增殖刺激产生抵抗作用。此外，与低镁相伴随的免疫炎症反应还可能通过释放促炎症因子而加速细胞的衰老[41]，进而对血管形成抑制产生重要影响。

3 镁与肿瘤转移

转移是恶性肿瘤最严重的并发症之一，原发性肿瘤可通过降解基底膜而进入淋巴和血液循环中，依靠血流因素以及肿瘤细胞对组织的亲和力渗透并种植于其它组织器官中。Nasulewicz等[11]报道，种植Lewis肺癌细胞的低镁喂食实验组大鼠肺转移的发生率（43%）高于正常喂食对照组（21%），且平均肺上转移病灶数量也比对照组多（分别为7.6±2.9和3.7±0.9），差异具有统计学意义。说明低镁尽管可以抑制原发肿瘤的生长，但却提高了肿瘤转移的危险性，这提示镁可能有抑制肿瘤转移的作用。

肿瘤转移发生时肿瘤细胞需移行至邻近组织，通过侵犯微血管而到达远处种植并生长。与体外细胞实验相同，在低镁喂食的大鼠体内，许多酶类（如金属蛋白酶、钙蛋白酶等）在肿瘤和血管细胞中均处于过度表达状态[13,36]，其中有些酶可水解基质并在血管基底膜和组织间质中形成微孔，有助于肿瘤细胞移行并向其它组织转移。在低镁喂食大鼠的肺组织中，许多与炎症反应相关的基因均呈过度表达[42]，而低镁诱导的炎症反应也有利于肿瘤细胞外渗[43-44]。在血流中，肿瘤细胞必须和靶器官的血管内皮细胞相互作用，以利于侵入并生长。在低镁环境中培养的微血管和大血管的内皮细胞中均可发现VCAMs水平升高[36-37,40]，促进了肿瘤细胞在靶器官上的黏附和生长。

目前已知NM23-H1基因的表达产物具有抗肿瘤转移的作用，而镁是这种物质维持活性所必需的[45]。Boissan等[46]在实验中也观察到，经NM23-H1灭活的大鼠肿瘤其侵袭和转移明显加快，这可能是镁抑制肿瘤转移作用的另一机制。

由此可见，低镁抑制原发肿瘤生长的作用可能被其副作用，即促进肿瘤的转移所掩盖，而肿瘤发生其它器官转移所带来的危害可能比原发肿瘤更加严重，且常常是恶性肿瘤致死的主要原因，因此必须从整体角度来评估镁对肿瘤的作用。

4 结论

基于目前对镁与肿瘤关系的研究，我们可以预测，镁在抗肿瘤中的作用可能利大于弊。镁可能通过稳定DNA结构和预防氧化应激造成的损害来抑制肿瘤的发生，而前者可能更为重要。

虽然低镁可以通过减少细胞周期中处于S期的细胞数量来抑制实体肿瘤的生长，但对于白血病细胞并无作用；另一方面，肿瘤生长的抑制并不意味着转移机会的减少，至少动物实验证实低镁提高了肿瘤转移的发生率。

对于肿瘤血管的生成，低镁表现出两面性：一方面通过增加炎症因子形成而在血管形成的早期阶段起到促进作用，另一方面却抑制内皮细胞增殖和移行等血管形成更为重要的阶段，其整体作用表现为血管形成的抑制，这与动物实验中所观察到的结果相一致，但这些作用是直接与镁相关抑或是通过免疫炎症反应所介导，目前尚未可知。

总而言之，镁对肿瘤的作用及作用机制非常复杂，目前我们的研究结果仍不足以对其进行清晰的阐述。20世纪50年代以来，人类疾病谱发生巨大变化，继心脑血管疾病之后，肿瘤俨然成为危害人类健康的主要病因，但目前仍缺乏确实有效的肿瘤治疗手段。而镁可能潜在的抗肿瘤作用预示着在骨科领域，金属镁作为一种有潜力的生物材料，可能在骨肿瘤治疗中拥有广阔的应用前景。

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R73

A

1674-666X(2011)04-0289-06

2011-11-12；

2011-11-26）

（本文编辑 白朝晖）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.010

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