新辅助放化疗在直肠癌中的应用价值

王凤玮，王鹤桐，尹晓东，张 龙，张 泰，张明增

新辅助放化疗在直肠癌中的应用价值

王凤玮，王鹤桐，尹晓东，张 龙，张 泰，张明增

直肠癌；放射治疗；化学药物治疗

近25年，直肠癌治疗有了很大进步，早期直肠癌5年生存率达80%以上，晚期患者预后也有明显提高，治疗模式由单一手术逐渐发展为包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等多学科联合治疗。多个Ⅲ期临床实验显示，术前或术后同步放化疗，较单纯手术可明显减少局部复发，延长Ⅱ、Ⅲ期病人的生存时间[1-3]。但是，随着全直肠系膜切除手术（total mesorectal excision,TME）普及，直肠癌局部复发率明显下降；采用新药联合方案辅助化疗，也改善了中晚期直肠癌预后。因而，放疗在直肠癌中应用价值需进一步探讨。我们根据近年国际直肠癌临床实验的结果，进一步阐述新辅助放化疗在直肠癌中的价值。

1 可手术切除直肠癌的新辅助治疗

1.1 术前放疗的价值 可手术切除直肠癌新辅助放疗包括术前长程放疗、术前长程同步放化疗(concurrent radiotherapy,CRT)和术前短程放疗。2001年，结直肠癌协作组将22个临床随机实验数据（包括8 507例病人）综合分析，结果显示，手术加放疗组较单纯手术组5年生存率绝对值提高3%，但无明显差异；复发率明显下降，考虑复发后病人平均生存时间仅为1～1.5年，且生活质量明显下降[4]。因而协作组推荐行放疗。亚组分析显示，接受较高剂量术前放疗（>30 Gy），可减少疾病相关死亡率22%。另一个大型数据综合分析包括14个随机研究，结果显示，术前辅助放疗组局部控制率、疾病特异生存率和总体生存率均明显提高，奠定新辅助放疗的价值[5]。

1.2 术前同步放化疗的价值 因为晚期头颈部鳞癌同步放化疗可提高5年生存率6%～8%，人们在直肠癌中也进行了同样的尝试。但是，GTSG7175、NCCTG79/47/51和Mayo Clinic所进行随机临床实验，均为Duke B、C期直肠癌术后同步放化疗与单纯手术、术后单纯放疗和术后化疗组的比较，结果显示，中晚期直肠癌单一手术局部复发率为25%，5年生存率为40%～50%；加长程放疗或长程同步放化疗后复发率降至10%～15%，长期生存率达50%～60%。如使用以5-FU为主的方案，生存率会提高10%～15%。因而，自1990年始，NCI即推荐对T3～4和/或N阳性的直肠癌患者采用放化联合治疗，成为标准治疗模式。法国Tveit(1997)也比较术后同步放化疗和单纯手术，得出与GTSG7175和NCCTG79/47/51相似的结论，因而术后同步放化疗在欧洲也广泛被应用。基于术前放疗的优点，人们推测术前同步放化疗较术后同步放化疗更佳。NSABBP R-03和德国CAO/ARO/AIO-94随机临床实验[6-7]，比较了新辅助同步放化疗和术后辅助同步放化疗，结果显示，新辅助同步放化疗与术后组相比生存率无明显差异，但保肛率提高1倍，局部复发率下降1倍，淋巴结阳性率较术后组下降70%，而且晚期并发症也明显下降。可见，新辅助同步放化疗较术后同步放化疗有优势，宜提倡新辅助同步放化疗。

1.3 术前放疗与术前同步放化疗的比较 术前新辅助放疗和新辅助同步放化疗对中晚期可手术直肠癌均有价值，哪种方式更好呢？欧洲EORTC22921和法国FFCD9203进行专门的研究[8-9]。法国FFCD 9203研究将762例T3～4病人随机分为术前放疗和术前同步放化疗两组，放疗方案为45 Gy/25次，化疗为5-FU加FA，所有患者均接受辅助化疗。两组5年生存率相同，PFS也无明显差异。但是，同步放化疗组（CRT）5年局部复发率明显降低 (8.1% 比 16.5%，P=0.004)。保肛率接近，病理CR率在CRT组中也明显增加。欧洲EORTC22921临床实验将1 011例T3～4患者随机分为4组：术前放疗组、术前同步放化疗组、术前放疗加术后化疗组、术前同步放化组加术后化疗组。术前放疗和术前同步放化疗组间生存率无明显差异，总体OS为65.2%(P=0.84)。术后化疗组无病生存率较未化疗者好，但是无明显差异(P=0.12)。单纯放疗组5年复发率为17.1%，同步放化疗组为8.5%(P=0.001 6)。结果显示同步放化疗是最有效的组合，明显降低局部复发率，同步放化疗后辅助化疗有延长病人生存的趋势，因而新辅助同步放化疗仍是最佳选择。

1.4 术前短程放疗的作用 在直肠癌新辅助治疗中还有一项特别重要的课题为短程放疗（short course radiotherapy，SCRT），其目的为在较短时间给予最少的有效生物剂量。常规方式为25 Gy，分5次在5 d内连续照射，然后于1周内手术。国际大型的临床研究有瑞典实验和StockholmⅡ临床实验[10]。瑞典实验针对Duke A-C直肠癌患者，比较术前SCRT加手术（surgery，S）和单纯S，长达13年随访显示，术前SCRT可明显提高总体生存率、疾病特异生存率，减少局部复发率。SCRT提高各期病人生存率、各期病人局部复发率均下降。该实验为TME时代前进行，全组复发率较高(全组 26%、Ⅰ期14%)。StockholmⅡ实验比较SCRT加S和单纯S，SCRT减少复发率、提高总体生存率，老年病人收益减少。StockholmⅠ实验，术前SCRT减少各期病人局部复发率，生存率无差异。

2 TME时代直肠癌的新辅助放化疗

2.1 术前短程新辅助放疗加TME与单纯TME的比较 短程放疗目的为较短时间给予最少的有效生物剂量，放疗方式为5 Gy×5次，然后于放疗后1周内手术。主要有两个大型临床随机实验探索这一问题。

MRC-CR07实验比较SCRT加TME和TME加选择性术后同步放化疗，所有Ⅲ期患者均接受术后辅助化疗[11]。结果显示，SCRT较选择性术后CRT好，局部复发率更低、PFS更长（3年DFS分别为79.5%和74.9%），但是OS无明显差异。肿瘤无论距0～5 cm、5～10 cm和>10 cm，SCRT均减少局部复发，SCRT对I期患者无益。该实验显示，对于高危病人，即使采用TME手术和术后化疗，短程放疗也可提高病人的治愈率。荷兰实验比较术前短程放疗加TME和单纯TME手术，结果显示，术前SCRT明显降低局部复发率，生存率无改善；SCRT较单纯TME为佳，总体复发率为5.3%，Ⅰ期病人并不受益。

术前短程新辅助放疗总体上较单一TME好，复发率进一步减少，有增加长期存活率的趋势。但是，术前短程新辅助放疗对I期患者无益，不建议使用。环周切缘高危病人和需行麦氏术的患者，SCRT还有不足，采用长程新辅助治疗更好。

2.2 术前短程放疗加TME与术前长程同步放化疗加TME的比较 有一个大型临床随机实验—波兰探索这一问题。该实验比较术前SCRT加TME和LCCRT加TME，结果显示术前长程同步放化疗（long course concurrent radiochemotherapy，LCCRT）降期作用和肿瘤病理反应更明显，但毒性反应较高，且依从性略差。LCCRT组局部复发率更低，保肛率、术后并发症和生存率无明显差异。以上结果显示，同步以5-FU为主的化疗后，病理消退（complete remission，CR）率从单一放疗的10%增加到15%～30%；但与单纯放疗相比，CRT生存率无明显提高。因而对早期可切除直肠癌，CRT的益处可能比化疗小。而对局部晚期、无法或边缘手术切除的直肠癌，CRT重要性更明显。术前CRT比单纯RT的局部控制率高，但保肛率、无病存活率（disease free survival，DFS）和总体生存率（overall survival，OS）却无明显差异。

一般认为，放疗可减少局部复发率，术前放疗优于术后放疗，CRT与手术间隔时间长则降期明显，但保肛率和生存率增加不明显。SCRT后局部区域复发率更低，但长期并发症较多，生存率提高不多。SCRT的作用需重新评价，目前观点认为，SCRT更应选择性应用，而非大范围广泛使用，SCRT加TME对某些患者是过度的，尤其对早期和老年患者，放疗加局部切除可能是可选方式。另外，SCRT加延迟手术是否可替代长程同步放化疗也需进一步研究。

3 直肠癌新辅助治疗的策略

绝大多数T1～2N0M0直肠癌患者可通过手术治愈，争议主要在于中度危险的直肠癌患者。无病生存率和局部失败数据显示该组患者生存有进一步提高的可能。根据总体生存率和无病生存率数据三联治疗（手术加放化疗），对部分患者可能是过度的。如术后病理资料详尽且无不良因素，也可考虑手术加术后化疗，而非三联治疗。但是，必须有相应的临床实验证实后方可进行。因为术前放疗或术前同步放化疗可降低Ⅱ、Ⅲ期的局部失败率，所以中度危险患者仍是新辅助放化疗的适应证。

根据目前研究结果，术前短程放疗及长程同步放化疗，均对T3直肠癌局部控制有益，T3患者新辅助治疗后，如有降期（pT0-2）辅助化疗，价值更大。浆膜外侵犯、淋巴结转移和环周切缘是局部复发、远处转移和总生存率的重要预测指标[12-13]。单纯手术患者，浆膜外侵犯大于5 mm的T3患者，复发率和预后明显不佳。因而，对于T3直肠癌患者，手术方式为TME，如肿瘤位于直肠中部、EMS<5 mm且淋巴结阴性，可考虑单纯TME手术或术前短程放疗；如浆膜外浸润>5 mm、环周切除边界>1 mm、淋巴结转移或任何需行麦氏术的T3患者，需行长程同步放化疗，且术后需强化化疗；如CRM<1 mm，方案同上，但放疗剂量需加大或探索更加有效的放化联合方案；对需行麦氏术的患者，因局部复发率较高，手术应更积极。

综上所述，新辅助同步放化疗仍是中晚期直肠癌的标准治疗模式，术前治疗优于术后治疗，对于中度危险的直肠癌，采取更个性化的治疗方案是一种趋势；对中高危和高度危险的患者，更有效的联合治疗手段是未来探索的方向。

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R735.3+5

A

1007-6948(2011)01-0022-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2011.01.008

天津市南开大学人民医院肿瘤科(天津 300121)

王凤玮，E-mail：wfengwei2004@tom.com

（收稿：2010-06-12 修回：2010-12-08）

（本栏目稿件均由本刊编辑部特约，由吴菲教授审理）

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