耐多药结核性脑膜炎4例临床疗效分析并文献复习

陈志成 方毅敏 陈永浩 董海平

(广州市胸科医院 广州 510095)

结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌引起的脑膜非化脓性炎症,约占全身性结核病的6%。近年来,结核性脑膜炎的发病率及死亡率都有增高趋势。随着结核分枝杆菌耐药菌株持续增加,耐多药结核性脑膜炎(MDR-TBM)的治疗引起医学界的高度重视。异烟肼和利福平是治疗结核性脑膜炎的基本药物,吡嗪酰胺的疗效亦很确切,如出现对异烟肼和利福平耐药,耐多药结核性脑膜炎的治疗就会变得极为困难,且病死率很高[1]。回顾我院近年收治的4例脑脊液培养有耐多药抗酸杆菌生长的结核性脑膜炎患者状况进行临床疗效分析并文献复习,现报告如下。

1 患者情况

例1 患者 男性,25岁。因反复咳嗽、发热2个月,于2005年11月1日入院。胸部X线检查,诊断为急性血行播散性肺结核,痰涂片抗酸杆菌阳性。给予初治抗结核方案(异烟肼0.3 g,每日1次;利福平 0.45 g,每日1次;吡嗪酰胺1.5 g,每日1次;乙胺丁醇0.75 g,每日 1次)治疗,2005年12月19日因快速痰培养有耐药(异烟肼,利福平,链霉素)抗酸杆菌生长,并出现药物性肝损伤,抗结核方案改为：帕司烟肼(对氨基水杨酸异烟肼,力排肺疾),乙胺丁醇,丁胺卡那霉素,左氧氟沙星,克拉霉素,肺部粟粒状病灶有吸收。继续治疗1个月后,仍有发热现象,并出现头痛、恶心、呕吐等症状。于2006年1月25日再次入院,腰椎穿刺脑脊液压力＞33 cm H2O(2.48 mmHg)(1 cmH2O=0.098 kPa;1mm Hg=0.133 kPa),白细胞数104×106/L,糖 0.5 mmol/L,氯化物106mmol/L,蛋白质1.9 g/L;脑脊液培养发现抗酸杆菌。确诊为结核性脑膜炎。抗结核方案改为：异烟肼0.6 g,每日1次;吡嗪酰胺1.5 g,每日1次;乙胺丁醇0.75 g,每日1次;利福平0.45 g,每日1次;左氧氟沙星0.4 g;每日1次;地塞米松及对症治疗。病情未能有效控制,渐出现意识障碍、高热,颅内高压,头颅CT检查示脑水肿,入院2周后死于脑水肿、脑疝。2个月后脑脊液培养结果显示有耐药(异烟肼、利福平、链霉素)抗酸杆菌生长。由于患者在使用“帕司烟肼、乙胺丁醇、丁胺卡那霉素、左氧氟沙星、克拉霉素“方案时出现结核性脑膜炎,认为该方案不易透过血-脑脊液屏障,疗效欠佳不宜选用。患者有慢性乙型肝炎(简称“乙肝”)病史,药物性肝损伤,在传染病医院治疗期间发现结核性脑膜炎,已使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇方案治疗。转回本院暂按原方案+左氧氟沙星。因可能致肝损害,暂不使用丙硫异烟胺。但由于患者病情重、进展快而末能选用更合理的治疗方案。

例2 患者,男性,26岁。因发热4周入院。于2002年5月6日始出现高热,经抗感染及对症治疗无效,4周后胸部X线检查诊断为亚急性血行播散性肺结核,痰涂片抗酸杆菌阳性,给予初治抗结核方案(异烟肼0.3 g,每日1次;利福平 0.45 g,每日1次;吡嗪酰胺1.5 g,每日1次;乙胺丁醇0.75 g,每日1次)及对症治疗1个月后好转出院,继续上述方案治疗。2个多月后因胸闷、气促,再次入院检查,胸部X线检查示左侧胸腔积液,诊断为左侧结核性胸膜炎,继续采用“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”方案抗结核及对症治疗4周。复查显示肺部粟粒状病灶有吸收、左侧胸腔积液消失。2002年10月26日又因高热、头痛入院,腰穿脑脊液压力19 cm H2O(1.43 mm Hg),白细胞数 189×106/L,糖1.4mmol/L,氯化物100mmol/L,蛋白质5.1 g/L。头颅CT示：急性脑积液;头颅MRI示：脑干延髓区有结节状阴影。诊断为结核性脑膜脑炎,急性脑积液。行脑室外引流术、抗结核及对症治疗,症状无明显改善,出现中枢性呼吸抑制,入院10 d后死于呼吸衰竭。入院时已做脑脊液培养抗酸杆菌,经过2个月后脑脊液培养结果显示有耐药(异烟肼、利福平、乙胺丁醇)抗酸杆菌生长。

例3 患者,男性,21岁,体质量45 kg。因反复咳嗽、咯痰 1年,头痛 3个月,于2006年 10月27日入院。患者因咯痰于2005年10月在当地慢性病防治所拟诊肺结核病,行抗结核治疗(具体不详)。于 2006年7月,又因头痛,在当地拟诊“结核性脑膜炎、肺结核”,给予“异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素(具体不详)”等不规则抗结核(有中断用药史)及对症(当地情况具体不详)治疗。因病情未控制于2006年10月27日转入本院。经胸部X线检查,诊断为血行播散性肺结核复治涂阳、结核性脑膜炎。头颅CT示重度脑积液;腰穿脑脊液压力大于30 cm H2O(2.25 mm Hg),白细胞数43×106/L,糖1.5 mmol/L,氯化物 108 mmol/L,蛋白质2.4g/L。2006年12月前,2次脑脊液及痰培养有结核分枝杆菌生长,药敏试验对异烟肼、利福平、链霉素、环丙沙星存在低浓度耐药;对“帕司烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星、莫西沙星、丁胺卡那霉素、卷曲霉素”低浓度敏感;对“异烟肼、链霉素、环丙沙星”高浓度敏感。抗结核治疗方案：异烟肼0.6 g,每日1次;吡嗪酰胺1.5 g,每日 1次;丙硫异烟胺0.2 g,每日3次;左氧氟沙星0.4 g每日1次。地塞米松静脉滴注10 mg/d(第3周始递减,疗程8周),异烟肼0.1 g+地塞米松2 mg鞘内注药,每周2次,总计14次。第8周行脑室腹腔分流术后脑积液消失,自觉症状改善。自2006年12月始,先后3次脑脊液培养结核分枝杆菌为阴性,脑脊液复查指标恢复基本正常,自觉无不适,至 2008年12月完成疗程。总治疗方案为：12异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、左氧氟沙星/12异烟肼、丙硫异烟胺、左氧氟沙星。遵嘱停药己2年多,复查未见异常。

例4 患者,男性,18岁,体质量43 kg。因反复发热2个多月,呕吐伴嗜睡20 d入院。患者于2009年5月初开始午后发热,在当地诊断为急性血行播散性肺结核,给予初治抗结核方案(异烟肼0.3 g,每日1次;利福平0.45g,每日1次;乙胺丁醇0.75g,每日1次)治疗,发热有所改善。2个月后再次出现高热、呕吐、嗜睡等症状,腰穿检查,脑脊液压力9.5 cm H2O(0.71mm Hg),白细胞数120×106/L,糖1.5mmol/L,氯化物106 mmol/L,蛋白质3.0 g/L。头颅MRI示：双侧大脑、小脑、脑干多发小结节状阴影,诊断为结核性脑膜脑炎。于2009年7月10日转入本院,给予抗结核方案(异烟肼 0.6 g,每日1次;利福平0.45 g,每日1次;吡嗪酰胺1.5 g,每日1次;丙硫异烟胺0.2 g,每日3次;左氧氟沙星0.5 g,每日1次)治疗3个月。异烟肼0.1 g+地塞米松2mg鞘内注射,每周2次。地塞米松静脉滴注10 mg/d(疗程9周)及对症治疗高热、呕吐、嗜睡等症状。于2009年9月14日脑脊液培养有结核分枝杆菌生长,药敏试验对“异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、利福布丁”低浓度耐药。同年10月9日患者出现动眼神经麻痹症,脑脊液复查生化指标及头颅MRI复查示颅内多发小结节状病灶均变化不大。抗结核治疗方案改为“异烟肼0.6 g,每日1次;吡嗪酰胺1.5 g,每日1次;丙硫异烟胺0.2 g,每日3次;莫西沙星 0.4 g,每日 1次;对氨基水杨酸0.8 g,每日1次静脉滴注”。异烟肼0.1 g+地塞米松2 mg鞘内注药,每周2次,总共34次。4个月后动眼神经麻痹症渐改善,头颅MRI复查显示颅内多发小结节状病灶明显缩少。自2009年12月始,先后4次脑脊液培养结核分枝杆菌为阴性,脑脊液复查指标恢复正常,自觉无不适,至2011年4月完成疗程。总治疗方案为(3异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、左氧氟沙星/18异烟肼、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、莫西沙星),现停药观察。

2 讨论

耐药结核病,尤其是耐多药结核病(MDR-TB)是目前结核病控制工作中面临的严峻挑战。据WHO估计,全球每年发生MDR-TB约51万例[2]。我国每年发生MDR-TB约12万例[3]。耐药结核病给予化疗很大困难,而耐多药结核性脑膜炎的危险性更大。由于血-脑屏障的影响,部分二线抗结核药物的选用受到限制,造成有效的抗结核药物方案的组成困难[1]。目前耐多药结核性脑膜炎的报道较少。耐药结核性脑膜炎尤其是脑脊液培养有异烟肼、利福平耐药抗酸杆菌生长的病例,病死率极高。目前,对于耐药结核性脑膜炎尚无统一的治疗意见[4]。近年来,我院收治了4例脑脊液培养有耐多药结核分枝杆菌生长的耐多药结核性脑膜炎患者,4例均为男性,年龄18～26岁,均合并血行播散性肺结核。本组前2例患者因出现严重并发症或药物不良反应,救治无效死亡,后2例患者选择个体化治疗方案,已获得了很好的疗效。

2.1 MDR-TBM采用与肺耐药结核病相同的治疗策略和疗程 参照MDR-TB的3种化学基本策略包括标准化治疗、经验性治疗和个体化治疗[5]。而MDR-TBM可选后2种策略,如未获得药敏结果前,适宜经验性治疗：以患者当地区有代表性的耐药资料和既往用药史作为选择药物制定方案的依据,待获得药敏结果后调整方案。个体化治疗：是根据每个患者既往用药史和药物敏感试验结果来制定方案,用于某个个体[6]。一旦确诊为耐多药结核性脑膜炎,据实验室的药物敏感结果,建立个体化的治疗方案。

2.2 MDR-TBM治疗方案的制定 参照耐药结核病抗结核药物用药剂量和方法[7]

2.2.1 用药剂量 不能固定一种剂量,要考虑患者肝肾等基本情况,按千克体质量,及年龄来定用药剂量。对某些低浓度耐药,高浓度敏感的抗结核药物,可以通过适当提高用药剂量来解决耐药问题。例如：Katiyar等[7]采用高剂量异烟肼16～20 mg/(kg◦d)治疗耐多药结核病,就是一个较成功的范例,得到了WHO的正式认可和推荐。本研究中例3患者根据其对异烟肼低浓度耐药、高浓度敏感的特点,按患者45 kg体质量计算、继续使用较高剂量异烟肼(包括鞘内注药)的治疗方案,达到预期效果。

2.2.2 用药方法 绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物,应采用顿服法,以求达到最佳的杀菌血药浓度。但某些抗结核药物有严重的消化道反应,如丙硫异烟胺可从小剂量开始阶梯式加量使用,以逐步提高患者对药物的耐受性。

近10年来,重新肯定了有选择性的鞘内注药治疗结核性脑膜炎是有效的方法,在常规治疗效果不佳时(包括耐药),加用鞘内注药,可提高抗结核药物在局部的浓度,达到杀菌环境,利于病情好转。目前临床多采用异烟肼和地塞米松鞘内注药[8]。鞘内注射地塞米松,药物局部浓度增高,能更有效地控制结核性脑膜炎的炎性反应,联合鞘内注射异烟肼,使异烟肼在脑脊液中直接发挥其杀菌作用,还可以减少其全身用药和消化道用药的不良反应,尤其适用于肝脏疾病或肝功能有损害者[9]。本组后2例患者,异烟肼和地塞米松联合鞘内注药,每周2次,达1个疗程以上(15～34次),都收到良好效果。

2.2.3 药物选择原则 (1)首选氟喹诺酮类药物,以选择左氧氟沙星或莫西沙星为宜;(2)选择1种二线注射剂,阿米卡星注射至少应用6个月;(3)选择2～3种口服二线药,选择顺序为对氨基水杨酸、环丝氨酸和丙硫异烟胺;(4)对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用,但不作为方案的核心药物使用,若采用吡嗪酰胺需全疗程使用[6]。

2.3 MDR-TBM的化疗方案组成 参照指南推荐的耐多药方案[6]：(1)疗程为24个月;(2)选择易通过血-脑脊液屏障的药物,MDR-TBM化疗方案可选择的药物组成如下：(6Ak.Lfx(Mfx)PAS.Cs(H).Z.Th(E)/18Lfx(Mfx)PAS,Cs(H).Z.Pto(E))或(24Lfx(Mfx)PAS.Cs(H).Z.Pto(E))(注 ：Ak ：丁胺卡那霉素;Lfx：左氧氟沙星;Mfx：莫西沙星;PAS：对氨基水杨酸;Cs：环丝氨酸;H：异烟肼;Z：吡嗪酰胺;Pto：丙硫异烟胺;E：乙胺丁醇)。

血-脑脊液屏障的存在对于保证大脑功能的正常运行至关重要。但也是治疗许多中枢神经系统感染的瓶颈之一,因为它能阻止大约95%的药物进入脑组织[10]。肺外耐药结核病采用与肺耐药结核病相同的治疗原则,如果患者的症状提示中枢神经系统受累及,并且感染了耐多药结核分枝杆菌,治疗方案应选择中枢神经系统渗透性好的药物。利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺/乙硫异烟胺和环丝氨酸都能很好地渗透到脑脊液;卡那霉素,丁胺卡那霉素和卷曲霉素只有在脑膜炎症时才能有效渗透;对氨基水杨酸和乙胺丁醇渗透性差或没有。氟喹诺酮类药物对脑脊液的渗透性不同,新一代药物的渗透性较好[11]。莫西沙星为第4代氟喹诺酮类抗菌药物,研究证明其体内外抗结核分枝杆菌活性与异烟肼相当,已成为抗耐药结核分枝杆菌治疗方案中重要的组成部分[12]。WHO已将其作为标准的抗MDR-TB的一个组分。文献报道,脑膜在正常情况下,莫西沙星能透过血-脑脊液屏障。而在病理状态下,由于脑膜的破坏,血-脑脊液屏障的屏蔽药物作用有所减弱,进入脑组织的量将会增加[13]。由于莫西沙星的杀菌活性以及能透过血-脑脊液屏障的特性使其有可能成为治疗结核性脑膜炎的有效药物。脑膜在正常情况时,莫西沙星在脑脊液中的浓度大约是血液中浓度的50%,有炎症存在时,进入脑脊液的量有所提高,当应用甘露醇后,莫西沙星进入脑脊液的量最多能达到血液中浓度的4倍。郭振勇等[14]选定了莫西沙星达峰时(即服药后2 h)给予甘露醇,是因为甘露醇对于血-脑脊液屏障的作用时间较短,作用最强的时间段大约为20～30min,此时给予甘露醇可以尽量使药物在血中的达峰时间与之相吻合,有利于提高脑组织中药物(莫西沙星)的含量。

对氨基水杨酸不易通过血-脑脊液屏障,脑膜炎时渗入的药物浓度可达血浓度的30%～50%。静脉滴注对氨基水杨酸有减轻结核中毒症状的作用,且在脑脊液中维持较高浓度[15]。对氨基水杨酸对结核分枝杆菌的氨基甲酸合成起抑制作用而抑制其生长,常配合异烟肼等应用,以加强疗效并避免细菌产生耐药性。静脉滴注可用于结核性脑膜炎等严重病例,应在避光下5 h内滴完[16]。例4的个体化治疗方案全程应用(异烟肼、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、莫西沙星),对氨基水杨酸应用静脉滴注方法、配合高浓度异烟肼(包括鞘内注药34次),以加强疗效并避免细菌产生耐药性,现己获得良好的疗效。

2.4 MDR-TBM的化学治疗转归 参照指南MDR-TB转归[6]标准。(1)治愈：患者按规划方案完成疗程,在治疗的最后12个月内至少5次连续脑脊液培养阴性,每次间隔30 d。如果仅有1次阳性结果,并且不伴有临床症状加重,在这次阳性结果后至少应连续3次脑脊液培养阴性,每次间隔至少30 d。(2)完成治疗：按规划完成了疗程,但由于缺乏细菌学检查结果,即在治疗的最后12个月脑脊液培养次数少于5次,未达到治愈的标准。例3的治疗转归：患者按规划方案完成疗程,在治疗的最后12个月脑脊液培养阴性次数少于5次,未达到治愈的标准。但该患者停药己2年多,复查未见异常。这种结果可否判定为“治愈”可进一步探讨。例4的治疗转归属“治愈”：患者按规划方案完成疗程,仅有1次脑脊液培养阳性,其后连续4次培养阴性,其间隔＞30 d,且不伴有临床症状加重。

血行播散性肺结核约半数患者并发肺外结核,结核性脑膜炎为首位占37.8%～51.3%[15]。周文琳等[17]报告结核性脑膜炎合并血行播散性肺结核占57%。有时急性血行播散性肺结核并没有脑膜剌激征,而腰穿脑脊液检查有典型改变。因此,凡血行播散性肺结核患者无论有无结核性脑膜炎症状均应做腰穿脑脊液检查。万洪光[18]认为要注意早期症状和临床体征,对患者应进行细致的体检,对于脑脊液不典型者,视病情的发展,有必要多次腰穿取脑脊液检查,进行鉴别诊断。不能因1次脑脊液检测结果不典型就放弃脑脊液的常规检查。魏伟立[19]报告80例患者腰穿检查,第1次脑脊液有52例符合结核性脑膜炎诊断,28例可疑;第2次复查有19例符合,9例可疑;第3次复查剩余9例才符合结核性脑膜炎诊断。认为腰穿脑脊液检查早期改变不典型,应反复多次送检,以达到早期发现,及早确诊。本组4例患者均并发血行播散性肺结核,如果患者有血行播散性肺结核需要注意以下情况：患者为复治病例,在治疗期间疗效欠佳;痰有耐药结核分枝杆菌生长或其他部位新出现结核病变时,需注意耐药结核性脑膜炎发生的可能,及早做好应对措施,避免错过结核性脑膜炎的早期诊治而影响疗效。本组前2例有上述相似的临床经过,因而延误了早期诊断,早期治疗的时机,值得关注。

头颅CT平扫可以发现脑积液,结核性血管内膜炎引起的缺血性脑梗塞,增强扫描可见脑膜强化,MRI主要表现为脑膜增厚,强化的脑膜炎症和伴有脑实质内粟粒性结节的特殊信号改变,病灶主要在颅底。脑底池狭窄,闭塞以及脑膜强化是结核性脑膜炎的特征性表现。李军民[20]报告 CT和(或)MRI检查多数(26/45)显示有异常。李毅等[21]报告CT或MRI检查结核性脑膜炎异常率为70%。异常者呈脑实质粟粒性结节、脑水肿、脑积液、脑室扩张等改变。本组4例患者头颅CT或MRI检查均有异常,表现为脑实质多发结节影、脑水肿、脑积液、脑室扩张。任何一种影像学改变都不能确诊结核性脑膜炎,但某些特征性的影像学改变有一定的参考意义,对结核性脑膜炎的早期诊断有帮助。

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