结核分枝杆菌和艾滋病病毒双重感染患者治疗依从性检测方法及影响因素

薛晓 周林 成诗明

(中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心 北京 102206)

结核分枝杆菌和艾滋病病毒双重感染患者治疗依从性检测方法及影响因素

薛晓 周林 成诗明

(中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心 北京 102206)

我国是全球22个结核病高负担国家之一,结核病的发病人数居世界第二位。据2010年世界卫生组织(WHO)结核病控制报告显示,我国结核病发病率为96/10万,估算新发结核病人130万,结核病发病人数中,艾滋病病毒感染率为1.5%,新发结核患者中有2万例患者为HIV抗体阳性[1]。我国艾滋病疫情形势严峻,在特定人群和部分地区已经出现了高流行的态势,疫情正在从高危人群向一般人群扩散。据 WHO和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)估计[2],截至2009年底,我国现存活HIV感染者和AIDS患者约 74万人,其中 AIDS患者约10.5万人;2009年新发感染者约 4.8万人,因AIDS相关死亡约2.6万人。结核病是HIV感染者和AIDS患者最常见的机会性感染和最主要的死亡原因,约1/3的AIDS患者死于结核病。AIDS也是促使结核病发展的重要因素。据估计感染了结核分枝杆菌(简称结核分枝杆菌)的 HIV感染者和AIDS患者中[3],1年之内变成活动性结核病的危险性大约是5%～8%,一生的危险性为30%,而HIV阴性的人一生的危险性仅为5%～10%。HIV阳性的结核病患者一方面因为受到社会的歧视,自身产生强烈耻辱感,患有结核病后不能及时就诊,依从性差[4]。另一方面患者可能要同时服用2种药物,药物之间的相互作用往往使患者不能耐受,导致患者的依从性下降。依从性差是影响HIV阳性患者抗结核治疗效果的决定性因素[5]。为此,提高结核分枝杆菌和HIV双重感染患者治疗的依从性,是减低患者死亡、提高患者生存质量的重要问题。为了充分了解结核分枝杆菌和HIV双重感染者治疗依从性的评价方法及其影响因素,现将有关内容综述如下。

1 依从性的定义

2003年WHO定义的依从性,是指患者的服药行为、饮食行为和生活方式的改变与医生建议的符合程度,这个定义现在普遍使用[6]。由于患者的饮食行为,生活方式的改变受到多种因素的影响,难以测量和评价,在多数依从性研究中,都采用患者的服药行为与医生建议的符合程度来评价患者的依从性,即治疗依从性。笔者重点从患者治疗依从性方面展开综述。

2 依从性的测量

测量依从性的方法众多,目前测量依从性的方法主要分为直接法和间接法[7]。两种方法各有利弊。

2.1 直接法

2.1.1 指测量患者体液中药物或生物标志物的浓度 通过测量患者体液(血液、尿液、唾液等)中药物或生物标志物的浓度来反映患者的依从性。该方法客观[7-10],能一定程度地反映患者是否已经服药。但该方法需要有一定的检测条件,检测人员需要掌握一定的检测技术,如要长时间检测,成本大、难以坚持;当多次给患者进行抽血等侵入性检测时,更不易被患者接受[7-8]。同时,由于药物的浓度受到个体自身代谢差异、服药时间等多种因素的影响,其血液浓度也不能完全反映患者的依从性。药物的浓度能反映患者临近检测时的用药依从性,会受到白大褂效应的影响[7-8,10],即临近检测时,患者为了迎合医生,按时服药或增加服药量,从而高估了治疗的依从性。在我国结核病防治的现场督导评价中,常常采取随机的方法,观察患者尿液颜色的改变,来判断是否服用了抗结核药[11]。

2.1.2 4种主要抗结核药物的检测方法 (1)异烟肼：异烟肼在碱性条件下能与硝普钠发生反应,在酸性条件下呈红色,取尿液1ml于试管中加10%硝普钠水溶液和8%氢氧化钠溶液各1滴,3～5 min后加1滴乙酸-甲醛溶液摇匀,尿液呈红色为阳性。(2)利福平类：利用利福平类易溶于氯仿的特性,观察氯仿提取液中利福平类颜色特征,取尿液3 ml于试管中加5～6滴氯仿,混合后静置15 min,尿液呈明显红色的阳性,服用利福定者黄色也为阳性。(3)乙胺丁醇：乙胺丁醇在中性水溶液中能与麝香草酚蓝反应生成黄色化合物,取尿液1 ml于试管中加0.5 ml溴代麝香草酚蓝摇匀尿液呈绿色,若尿液颜色偏黄可以多加一点试剂,使尿液呈绿色,再加5～6滴苯进行提取,上层漂浮的尿液呈黄色为乙胺丁醇阳性,绿色为阴性。(4)吡嗪酰胺：吡嗪酰胺在适当浓度的碱性溶液中与硝普钠反应呈现红色,取尿液1 ml于试管内加5滴试剂(8%硝普钠与32%氢氧化钠等体积混合而成)摇匀,尿液呈红色为阳性。

2.2 间接法

2.2.1 患者自我报告法 即通过问卷调查、面对面访谈、电话访问等方法了解患者的治疗依从性。该方法费用低,简便易行,信息易收集,较易获得患者治疗的依从性水平或影响治疗依从性的因素,在大规模的流行病学调查中广泛应用。但该方法容易受到患者的回忆偏倚,调查人员的诱导和社会意愿偏倚的影响,而高估患者治疗的依从性[9]。为了最大限度的获得真实性的信息,医生在询问患者时,应该创造一种非审判性的环境,要让患者意识到即使是没有按照医嘱服药,也是可以接受的,医生应避免提出敏感或恐吓性的问题。

2.2.2 药片计数法 即通过计算患者药瓶中剩余的药片数来评价患者治疗的依从性。在结核病全程督导管理中常常采取计算剩余药品的方法评价患者是否服药。该方法客观、经济、符合成本效益,但会受到诸多因素如患者忘带药瓶,为迎合医生在复诊前倒掉药物的影响[9]。此外,该方法不能提供患者是否按时服药,服药假期(连续3 d或以上未服药)等信息[10]。

2.2.3 开具处方率 通过检查处方计算患者取药量和次数,了解患者服药情况。该方法客观地反映了患者已经取药,符合成本效益,但不能反映患者是否按时服药,当患者在多个药店或诊所自行买药时,计算药物不准确。

2.2.4 电子药盒监测法 向患者提供带有服药监控系统的药瓶(盒),利用电子装置,准确地记录盖子被打开的时间或药物取出的时间,通过药盒的特殊装置(芯片)将取药的时间和次数进行记录,医生定期将芯片取出与计算机相连,下载数据,分析患者服药依从性的情况。该方法被认为是测量依从性最为客观,准确的方法。该方法能从时间上评价患者是否按时取药,但不能反映患者是否服药。该方法需要一个完整的监控系统才能完成。

2.2.5 患者治疗的结局评价 根据患者治疗后某一特定结局指标来评价患者治疗的依从性。如采用治愈率、规则治疗率等作为患者治疗依从性的结局评价指标。但治疗结局受多种因素的影响,当患者出现治疗不良结局时,除了要分析患者治疗依从性问题外,还要分析药物供应是否及时、有效,治疗中是否出现严重药物不良反应、或为耐药结核病等因素的影响。

总之,没有一种测量依从性的方法是最优的。要想全面、准确的评估患者治疗的依从性,须因人而异,采取综合性的方法。

3 依从性的影响因素

结核分枝杆菌和HIV双重感染患者同时受到两种疾病的困扰,影响依从性的因素较为复杂。笔者将影响因素分为以下3个方面。

3.1 患者自身因素

3.1.1 社会人口学特征 患者的年龄、性别、职业、婚姻状况、文化程度等对结核分枝杆菌和HIV双重感染患者治疗的依从性的影响不一。乌干达的一项研究没有显示社会人口学特征对患者的治疗依从性产生影响[12]。我国的一项研究发现文化程度和婚姻状况对患者的依从性产生影响;文化程度低,离异或丧偶的双重感染患者抗结核治疗中断治疗率高[13]。对于单纯的结核病患者,有研究显示,年龄是患者治疗依从性的影响因素,患者认为年龄已大,无需治疗或加上年老体弱,服药不良反应较大,往往较易自动停药或拒绝治疗[14-15]。

3.1.2 患者对疾病的认知 患者对疾病严重程度和危害性不了解、对服药相关知识不恰当的理解或缺乏对坚持服药重要性的认识,出现药物不良反应后对治疗没有信心都可能导致患者治疗的不依从[16]。印度一项研究显示,结核分枝杆菌和 HIV双重感染患者在抗结核治疗强化阶段不依从的主要危险因素是缺乏结核病知识,一旦感觉症状好转就自行停药[17]。

3.1.3 患者的行为习惯 患者的行为习惯与依从性密切相关。结核分枝杆菌和HIV双重感染患者中,吸毒患者经常是居无定所,流动性较大,加之经常受到社会的歧视,很大程度上影响了患者的依从性,使患者不能按时服药[18]。泰国的一项研究中发现吸烟是导致结核分枝杆菌和HIV双重感染患者中断治疗重要的危险因素(AOR=2.3,95%CI 1.3-4.1)[19]。但是也有研究显示吸烟、饮酒等行为习惯与患者的治疗依从性无关,这些因素混淆了其他真正影响患者治疗依从性的因素。

3.1.4 患者的心理状况 家庭和社会的歧视,使患者出现焦虑、情绪紧张而影响服药。结核分枝杆菌和HIV双重感染患者往往具有很强的耻辱感[20],通常由AIDS产生的耻辱感要远远强于由结核病产生的耻辱感,患者害怕被邻居发现自己患有艾滋病,经常延迟就诊或中断治疗。尼日利亚的研究显示,结核分枝杆菌和HIV双重感染患者中断治疗的原因之一是自身的耻辱感及社会的歧视[21]。

3.1.5 患者自身的健康状况 患者自身的健康状况是影响依从性的重要因素。体弱多病者,在长期的慢性病治疗过程中,服用药物数量多,加之药物可能会产生不良反应,往往难以耐受。泰国的一项研究对双重感染出现的症状进行评分,每条症状为1分,无症状为0分,最多的得分为25分,症状得分大于15分是患者中断治疗的危险因素(AOR=3.4,95%CI 1.4-8.0)[19]。当患者患有其他疾病或合并症时,也容易出现不依从。

3.2 治疗相关的因素

3.2.1 两种治疗和治疗方案的影响 结核分枝杆菌和HIV双重感染患者受到2种疾病的困扰,依从性往往较低。泰国的一项研究显示,在同时接受抗结核和抗病毒治疗的101例双重感染患者中,仅有62例(61.4%)患者完成了结核病的治疗,导致患者死亡的重要危险因素为低依从性[22]。治疗方案的复杂程度包括治疗时间的长短、服药量的多少、频次、服药期间的饮食要求等。治疗方案越复杂,患者对治疗越缺乏信心,导致依从性下降。在一项对76个试验的系统综述中,Claxton等[23]发现依从性和服药频数呈负相关。贺永鸿等[24]报道固定剂量复合剂因为减少了药片数量而使肺结核患者的依从性大大提高。Gebremariam等[25]的定性研究中,双重感染患者称药物负担是治疗过程中面临的最大挑战,他们称自己变成了“药匣子”。

3.2.2 药物不良反应 药物不良反应是造成患者治疗依从性下降的一个重要因素[26-27]。我国的一项研究中共观察了332例结核分枝杆菌和HIV双重感染患者,抗结核治疗药物不良反应的总体发生率达到了81.6%[28]。结核分枝杆菌和HIV双重感染患者抗结核治疗不良反应发生率较单纯结核高,持续时间更长。泰国的一项研究显示：44.6%的结核分枝杆菌和HIV双重感染患者在治疗过程中都会出现不良反应,尤其是在刚开始接受抗结核治疗的前2个月[22]。Gebremariam等[25]通过定性研究发现超过1/2的双重感染患者在治疗过程中出现了不良反应,患者由于无法耐受,间断服药,造成了依从性的下降。

3.3 社会因素

3.3.1 经济状况 我国对肺结核患者实施了免费的检查和治疗政策,但是范围有限,治疗过程由于不良反应而产生的一系列的检查、治疗相关费用往往使患者难以承受。要玉霞等[15]报道家庭收入状况是影响肺结核患者规律服药依从性的重要因素,家庭收入状况在贫困地区中属于上等水平的,正规服药率达62.5%;属于下等水平的,正规服药率仅为16.1%,两者差异有统计学意义。泰国的一项研究中,将结核分枝杆菌和HIV双重感染患者家中是否拥有冰箱作为富有的标志,发现那些家中拥有冰箱的患者依从性更高,中断治疗率较低(AOR=0.4,95%CI 0.2-0.7)[19]。

3.3.2 社会支持 研究显示当患者能从社会和家庭获得帮助和支持时,患者的依从性较好[29]。结核分枝杆菌和HIV双重感染患者一旦缺乏社会支持,就有意掩盖自己的服药行为,不按时服药。也有的患者可能拖延病情,不去诊所就诊。

3.3.3 机构间的合作和适宜的患者管理 建立机构间合作机制在结核分枝杆菌和HIV双重感染防治工作起着至关重要的作用[30]。结核病和AIDS防治机构应尽量为患者提供“一站式”的服务,减少患者转诊和丢失,提高患者的治疗依从性。南宁市第四人民医院整合AIDS和结核病医疗专业小组[31],跟踪管理患者104例,丢失率仅为4.8%,显示了其管理模式的良好效果。

4 提高患者治疗依从性的措施

4.1 以患者为中心的关怀策略 治疗前医疗卫生人员根据患者的社会人口学特征等进行全面评估治疗依从性的影响因素;对患者开展依从性的健康教育,使其正确认识两种疾病,减轻或消除焦虑和耻辱感;向患者提供用药相关知识、药物不良反应等信息。南宁市第四人民医院对18例结核分枝杆菌和HIV双重感染患者开展全程督导的健康教育,患者均能按时回院复诊取药,大大提高了患者的依从性[32]。鼓励患者改变不良的生活习惯,加强自身锻炼,不断的提高身体素质,增强自身免疫力。

4.2 优化治疗相关的策略 对结核分枝杆菌和HIV双重感染患者使用高效的抗结核药物,由结核病和AIDS专家小组为患者制定个性化的治疗方案,合理的整合抗结核和抗病毒治疗。南非的一项研究显示,在以家庭为基础的治疗过程中,合理的整合抗结核和抗病毒治疗后患者的依从性达到了93%,服用的抗病毒治疗药物达到了99%[33]。加强对患者的督导,WHO提出直接面试下的短程化疗(directly observed treatment,short-course,DOTS)作为提高患者治疗依从性的重要措施。督导服药是保障患者规律用药,完成疗程的重要前提。林勇明等[34]报道在肺结核病人的治疗过程中有专人督导,尤其由村医、上级医生(县级结核病防治医生和乡镇卫生院防痨医生)督导患者次数越多的患者出现漏服药或中断治疗的比例明显较少(χ2值分别为4.12、8.29和8.16,P值均＜0.05)。

4.3 社会经济支持策略 经济支持是提高患者治疗依从性的重要措施。通过给患者提供交通补助,免除患者肝功能检查的费用,大大提高了患者的依从性[18]。提供现金激励的以社区为基础的直接面试下的异烟肼预防性治疗显示了89%的治疗完成率[35]。社会支持与患者的依从性密切相关[36]。对于结核分枝杆菌和HIV双重感染的患者,家庭和社会应给予更多的关爱,激励患者增强其战胜疾病的信心。

[1]WHO.Global tuberculosis control 2010.Geneva：World Health Organization,2010.

[2]UNAIDS.2010 report on the global AIDS epidemic.Geneva：Joint United Nations Programme on HIV/AIDS,2010.

[3]Narain JP,Raviglione MC,Kochi A.HIV-associated tuberculosis in developing countries：epidemiology and strategies for prevention[J].Tuber Lung Dis,1992,73(6)：311-321.

[4]Ngamvithayapong J,Winkvist A,Diwan V.High AIDS awareness may cause tuberculosis patient delay：results from an HIV epidemic area,T hailand[J].AIDS,2000,14(10)：1413-1419.

[5]Rocha M,Pereira S,Ferreira L,Barros H.T he role of adherence in tuberculosis HIV-positive patients treated in ambulatory regimen[J].Eur Respir J,2003,21(5)：785-788.

[6]Sabaté E.Adherence to long-term therapies：evidence for action[M].Geneva：World Health O rganization,2003.

[7]Vermeire E,Hearnshaw H,Van Royen P,Denekens J.Patient adherence to treatment：three decades of research.A comprehensive review[J].J Clin Pharm Ther,2001,26(5)：331-342.

[8]Gill CJ,Hamer DH,Simon JL,T hea DM,Sabin LL.No room for complacency about adherence to antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa[J].AIDS,2005,19(12)：1243-1249.

[9]Hirsch-M overman Y,Daftary A,Franks J,Colson PW.Adherence to treatment for latent tuberculosis infection：sy stematic review of studies in the US and Canada[J].Int J Tuberc Lung Dis,2008,12(11)：1235-1254.

[10]Osterberg L,Blaschke T.Adherence to medication[J].N Engl J M ed,2005,353(5)：487-497.

[11]常发辉.103例肺结核病人尿液中口服抗结核药物检测[J].江苏预防医学,1999,10(1)：24-25.

[12]Amuha MG,Kutyabami P,Kitutu FE,Odoi-Adome R,Kalyango JN.Non-adherence to anti-TB drugs among TB/HIV coinfected patients in M barara Hospital Uganda：prevalence and associated factors[J].Afr Health Sci,2009,9 Suppl 1：S8-15.

[13] 周林,陈磊,王倪,刘二勇,何金戈,刘飞鹰,王巧智,薛晓.影响结核分枝杆菌/艾滋病病毒双重感染患者抗结核治疗转归的非治疗因素[J].中国防痨杂志,2010,32(9)：539-542.

[14]高翠南.肺结核病人规则服药依从性的探讨[J].中国防痨杂志,2002,24(5)：273-274.

[15]要玉霞,成诗明,吕青,杜昕.贫困地区肺结核患者规则服药依从性影响因素[J].医药论坛杂志,2006,27(9)：37-39.

[16]Marinker M,Sharp M.From compliance to concordance：achieving shared goals in medicine taking[M].London：Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and Merck Sharp&Dohme,1997.

[17]Sardar P,Jha A,Roy D,Roy S,Guha P,Bandyopadhy ay D.Intensive phase non-compliance to anti tubercular treatment in patients with HIV-T B coinfection：a hospital-based cross-sectional study[J].J Community Health,2010,35(5)：471-478.

[18] 王冬梅,杨一博,黄小迅,周林,王雪静,成诗明,赖钰基,刘二勇,张拓红.T B/HIV双重感染治疗药物不良反应监测处理和治疗依从性探讨[J].中国预防医学杂志,2010,1(5)：520-522.

[19]Kittikraisak W,Burapat C,Kaewsa-Ard S,Watthanaamornkiet W,Sirinak C,Sattayawuthipong W,Jittimanee S,Pobkeeree V,Varma JK.Factors associated with tuberculosis treatment default among HIV-infected tuberculosis patients in Thailand[J].T rans R Soc Trop Med Hyg,2009,103(1)：59-66.

[20]Jittimanee SX,Nateniyom S,Kittikraisak W,Burapat C,Akksilp S,Chumpathat N,Sirinak C,Sattayawuthipong W,Varma JK.Social stigma and knowledge of tuberculosis and HIV among patients with both diseases in Thailand[J].PLoS One,2009,4(7)：e6360.

[21]Daniel OJ,Alausa OK.T reatment outcome of TB/HIV positive and TB/HIV negative patients on directly observed treatment,short course(DOTS)in Sagamu,Nigeria[J].Niger J Med,2006,15(3)：222-226.

[22]Tansuphasawadikul S,Saito W,Kim J,Phonrat B,Dhitavat J,Chamnachanan S,Pitisuttithum P.Outcomes in HIV-infected patients on antiretroviral therapy with tuberculosis[J].Southeast Asian J T rop M ed Public Health,2007,38(6)：1053-1060.

[23]Claxton AJ,Cramer J,Pierce C.A sy stematic review of the associations between dose regimens and medication compliance[J].Clin T her,2001,23(8)：1296-1310.

[24]贺永鸿,成诗明,陈诚.固定剂量复合剂治疗肺结核患者依从性调查与分析[J].中国防痨杂志,2006,28(3)：129-132.

[25]Gebremariam MK,Bjune GA,Frich JC.Barriers and facilitators of adherence to TB treatment in patients on concomitant T B and HIV treatment：a qualitative study[J].BMC Public Health,2010,10：651.

[26]Awofeso N.Anti-tuberculosis medication side-effects constitute major factor for poor adherence to tuberculosis treatment[J].Bull World Health Organ,2008,86(3)：B-D.

[27] 朱建福,王伟炳,王法弟,沈伟,王学才,徐海涛,张国慧,徐飚.结核病患者治疗依从性及影响因素分析[J].中国公共卫生,2007,23(6)：691.

[28]周林,陈磊,赖钰基,王倪,刘二勇,何金戈,刘飞鹰,王巧智.T B/HIV双重感染患者抗结核治疗药物不良反应分析[J].中国防痨杂志,2011,33(2)：77-81.

[29]Rowe KA,Makhubele B,Harg reaves JR,Porter JD,Hausler HP,Pronyk PM.Adherence to TB preventive therapy for HIV-positive patients in rural South Africa：implications for antiretroviral delivery in resource-poor setting s?[J].Int J Tuberc Lung Dis,2005,9(3)：263-269.

[30] 成诗明,汪宁,王雪静,万利亚,王林,周林,赖钰基,张福杰,李东民,马士文,刘刚,华建昭,刘剑君.艾滋病合并结核病患者发现与治疗管理——卫生部T B/HIV双重感染防治试点经验[G].北京：2008年中国防痨协会临床委员会、基础委员会学术研讨会论文集,2008.

[31]汤卓,黄绍标,韦彩云,杜丽群,许萱荷.艾滋病合并结核病患者的现状调查及管理[J].广西医学,2009,31(2)：240-241.

[32]黄翠英,潘彩芳,杜丽群,韦彩云,许日波.HIV/T B双重感染病人全程督导健康教育模式[J].内科,2009,4(1)：3-5.

[33]Gandhi NR,M oll AP,Lalloo U,Pawinski R,Zeller K,Moodley P,M eyer E,Friedland G;T ugela Ferry Care and Research(TFCaRes)Collaboration.Successful integration of tuberculosis and HIV treatment in rural South Africa：the Sizonq'oba study[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2009,50(1)：37-43.

[34]林勇明,严非,陈求扬,刘晓云,吴能键.肺结核病患者治疗依从性影响因素分析[J].中国公共卫生,2006,22(12)：1468-1469.

[35]Lorvick J,T hompson S,Edlin BR,Kral AH,Lifson AR,Watters JK.Incentives and accessibility：a pilot study to promote adherence to TB prophylaxis in a high-risk community[J].J Urban Health,1999,76(4)：461-467.

[36]Dimatteo M R.Social support and patient adherence to medical treatment：a meta-analysis[J].Health Psychol,2004,23(2)：207-218.

中国全球基金结核病项目实施性研究课题(NO.TB09-006)

成诗明(smcheng@chinatb.org)

2011-04-19)

(本文编辑：薛爱华)