丁基胶塞对大输液不溶性微粒的影响及解决办法

张雪梅,董 旭,徐 飞

(山东齐都药业有限公司,山东淄博 255400)

大输液中的不溶性微粒可造成人体局部循环障碍,引起血管栓塞和供血不足及组织缺氧而产生的水肿及静脉炎。不溶性微粒对人体产生的危害已引起了广泛的关注[1]。注射用卤化丁基胶塞直接与药物接触,虽然其具有化学性气密性好,无生理毒副作用等特点,但在使用过程中,仍然存在与药物的相互作用,甚至影响药物的物理性质与治疗作用,故丁基胶塞的质量问题不容忽视,必须对其进行严格的检验和控制。

丁基胶塞在制备过程中需要添加一定量的硅油进行硅化处理,丁基胶塞的包装和硅化等对其都是一种污染,产品高温灭菌后硅油等杂质会从胶塞中释放出来,产生不溶性微粒,严重影响产品的质量。考察丁基胶塞不同清洗工艺对药品的质量影响,有重要的意义。本次实验采用过滤后的注射用水和压缩空气对胶塞不同的清洗时间进行清洗,然后 115℃水浴灭菌 30 min后进行可见异物的检查和不溶性微粒的测定,以确定不同的胶塞清洗方法对药液中不溶性微粒的影响。

1 仪器和设备

Z WF-J6激光注射液微粒分析仪 (天津市天河医疗仪器研制中心)。丁基胶塞由烟台某厂家及江阴某厂家提供 (厂家均提供合格证书)。生产所采用原辅料均符合国家标准。

2 方法与结果

2.1 不同的胶塞漂洗法对不溶性微粒的影响 生产中使用胶塞清洗机的标准清洗数量为每罐 20 000只,注射用水的温度在 80℃左右。试验 26口胶塞清洗方法分别按照淋洗 3 min,汽水混洗 7 min,漂洗 5 min及淋洗 3 min,汽水混洗 5 min,漂洗 5 min进行清洗,对比氯化钠注射液产品灭菌前后不溶性微粒的情况,依照《中国药典》2010年版 (二部)附录ⅨC(光阻法)方法测定样品微粒水平,结果见表 1。

经过以上的试验 26口胶塞清洗方法按照淋洗 3 min,汽水混洗 7 min,漂洗 5 min(延长汽水混洗 2 min)进行清洗能够保证不溶性微粒在低限(10μm灭菌后控制在 5以下),且上塞率在 98%以上。产品的不溶性微粒经过高温灭菌后有明显升高,原因为胶塞上的杂质经灭菌后脱落,尤其是胶塞结构中的丁基凹陷部分不易清洗,故增加汽水混合的清洗时间,延长胶塞在压力和翻腾状态下的清洗时间,加大了胶塞的清洗力度,有效的保证胶塞的清洗效果,提高产品质量。

2.2 部分治疗性输液与丁基胶塞的稳定性及相容性不佳,在与胶塞直接接触后可造成产品的可见异物不合格且不溶性微粒明显的增加。我公司对此做了大量的实验,但不论怎样改变丁基胶塞的清洗方法或者更换丁基胶塞生产厂家都不能有效的保证产品质量。故我们通过实验对部分品种使用江阴某厂家的覆膜丁基胶塞能有效提高产品的稳定性,实验结果见表2。

表 1 不同胶塞清洗方法对产品不溶性微粒的影响情况

表 2 不同胶塞对产品不溶性微粒的影响情况

通过以上对比实验发现以上 3个品种与普通丁基胶塞的相容性不佳,产品灭菌后不溶性微粒明显增加。但使用覆膜胶塞的产品不溶性微粒稳定,产品质量较高。根据以上实验及我公司多年的实际生产经验发现碳酸氢钠注射液及肌苷氯化钠注射液等 pH值大于 7.5的产品与普通丁基胶塞的相容性不佳,不溶性微粒明显增加,易引起热原样反应[2]。替硝唑与甲硝唑等硝基咪唑类治疗性输液与普通丁基胶塞的相容性不佳,故生产时使用覆膜胶塞能有效的提高产品的稳定性。

3 讨论

3.1 不同厂家生产的胶塞不溶性微粒情况不同,且同一厂家的胶塞本身不溶性微粒也不均匀。我公司在使用过程中发现同一厂家胶塞产品中混有平面、麻面两种,经试验:麻面产品的上塞率低、不溶性微粒偏高。我们建议厂家统一规格,并逐步切换为平面样式。

3.2 不同输液产品与普通丁基胶塞的相容性及稳定性不同,每种输液产品在选择丁基胶塞前或更换胶塞生产厂家时应进行相容性试验和稳定性考察试验,选择能够保证产品质量的丁基胶塞。

3.3 为了保证胶塞在使用过程中减少机械的摩擦,生产厂家会根据情况加入不同量的硅油进行硅化处理,不同的清洗工艺致使硅油的残留量不同,进而影响产品的不溶性微粒和可见异物。我们可以根据实际的生产设备及清洗工艺要求生产厂家进行特定的硅油加入量并单独供货,且要求厂家加入的硅油一定要进行过滤,保证胶塞的质量。

[1] 李丽.大输液中不溶性微粒的产生及解决方法[J].海峡药学,2003,15(1):15-16.

[2] 郭丙炎,黄宇,彭清,等.药用氯化丁基橡胶胶塞对不同pH注射剂不溶性微粒的影响[J].中国药业,2009,18 (14):43-44.