莉芙敏联合圣约翰草治疗更年期综合征伴抑郁障碍的临床观察

贾 舒，尹 琳

大连医科大学附属二院神经内科，辽宁大连 116027

更年期，对女性来说，是指卵巢功能从旺盛状态逐渐衰退到完全消失的一个过渡时期，包括绝经和绝经前后的一段时间。很多女性在进入更年期以后出现一系列生理变化和自主神经功能紊乱为主的症候群，如情绪烦躁、失眠多梦、易激惹、抑郁、乏力、面色潮红、易出汗、心慌、记忆力减退、头痛、头昏等症状，影响工作及生活，身心承受巨大的痛苦。其中比较突出的症状就是焦虑和抑郁情绪。

为减少更年期的症状，妇产科医生往往会采用补充雌激素的方式来调整患者的症状，但长期使用能够增加患者患乳腺癌、子宫内膜瘤、静脉血栓等疾病的可能性，而且对于伴有抑郁状态的患者有时效果不明显。为寻求疗效更好的副作用小的药物，笔者对更年期综合征伴抑郁障碍的门诊患者选择莉芙敏联合圣约翰草进行治疗并观察疗效。现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年3月～2010年10月神经内科门诊患者80例，均为女性，年龄46～55岁。满足以下条件：无严重肝、肾功能不全者；均为处于绝经期或绝经期前后的患者，有自主神经功能紊乱的症状，如情绪低落、急躁易怒、潮热汗出、心慌、失眠、记忆力减退、情绪易波动等影响日常生活的症状；症状持续时间3个月～2年；行多项检查排除甲状腺功能异常、心脏、颅脑疾病等其他脏器的器质性疾病，Kupperman评分≥15分，按《妇产科学》（第6版）诊断筛选出符合更年期综合征的患者；行HAMD评分前17项≥18分,未曾按时服用抗抑郁/抗焦虑治疗。将患者分为两组，每组40例，观察组患者平均年龄为（48±5.24）岁，对照组平均年龄为（47±5.73）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

观察组给予莉芙敏每次1片，1日2次(早、晚)口服，同时给予圣约翰草300 mg,每日3次口服，治疗8周。观察组仅给予莉芙敏每次1片，1日2次(早、晚)，口服，治疗8周。 治疗前及治疗结束后两组均检查血常规和尿常规、心电图、肝功能、肾功能、血脂、血糖、血压，评定副作用。

1.3 疗效评价

治疗前和治疗后 1、2、4、6、8周采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估抑郁障碍的程度。8周后以HAMD评分减分率评价抑郁障碍治疗的疗效，HAMD评分减分率计算方法：减分率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：＞75%，显著进步：75%～50%，好转：50%～30%，无效：＜30%。

治疗前及治疗后2、4、8周对于患者采用Kupperman评分法[1]评估更年期综合征的程度。指标：潮热出汗4分，感觉异常、失眠、易激动各2分；抑郁、疑心、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感均1分，性生活困难、泌尿系统感染各2分。程度：无症状为0分，偶有症状1分，常有症状2分，影响生活及工作3分。最后得分=指标×程度。疗效评定：完全缓解：总评分下降≥60%。显效：总评分下降≥50%，有效：总评分下降≥20%，无效：总评分下降＜20%。最后算出总有效率：所有临床症状有所缓解的例数占总例数的百分比。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.0软件包对数据进行t检验和χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

通过HAMD评分比较两组抑郁障碍的程度。治疗前及治疗第1周HAMD评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2周后差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后第 4、6、8 周比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01），提示观察组的效果明显优于对照组，且起效快。见表1。

治疗8周后，以HAMD评分减分率评价对两组抑郁障碍治疗的疗效，观察组的总有效率为95%，对照组的总有效率为80%，两组疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 治疗前后HAMD评分比较（±s，分）

表1 治疗前后HAMD评分比较（±s，分）

注：与对照组比较，aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01

组别 例数 治疗前40 40治疗6周 治疗8周观察组对照组29.47±4.21a 28.38±5.14治疗1周23.8±2.95a 24.68±3.73治疗2周15.32±3.29b 19.15±2.61治疗4周11.62±2.55c 16.47±2.87 9.12±2.4c 13.11±3.14 6.35±2.66c 9.46±3.18

表2 两组8周后根据HAMD评分减分率评估疗效[n（%）]

治疗8周后，通过Kupperman评分来评价两组更年期综合征的治疗疗效。观察组总有效率为97.5%；对照组总有效率为85%。观察组的总有效率明显高于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

2.2 不良反应

两组治疗均无严重不良反应发生。观察组有1例出现上腹不适，口干2例，便秘1例，但未中断治疗，后自行缓解。对照组有3例有轻度口干，1例有轻度胃胀后自行缓解，未中断治疗。两组治疗前及治疗结束后的血常规和尿常规、心电图、肝、肾功能、血脂、血糖、血压检查均无异常。

表3 两组8周后根据Kupperman评分评估疗效[n（%）]

3 讨论

更年期综合征是女性卵巢功能衰退的过程。卵巢功能衰退时出现卵泡消耗殆尽或残留卵泡对性腺激素不发生反应，卵泡停止发育，卵泡分泌雌激素和孕激素减少，而发生绝经，卵泡体积随之变化而逐渐缩小，下丘脑-垂体-卵巢轴出现相应变化，此时女性内分泌失代偿状态改变等会导致下丘脑和自主神经系统功能紊乱，影响生殖道、血管神经功能、雌激素、孕激素、雄激素等变化，因而产生不同程度的神经系统功能变化的临床症状，除了潮热、出汗等血管运动症状外，往往也会伴随一些情绪问题，如抑郁、焦虑等。

Tracey J等[1]报道围绝经期抑郁症状的高发生率与性激素水平的变化相关，因此极易引起雌孕激素的比例异常。雌激素的水平呈波动式的下降，但是对于有抑郁症状的更年期女性，雌激素水平下降更显著，不少研究已经证实围绝经期有抑郁症状的女性血中雌激素的水平比无抑郁症状的女性低[2-3]。

通常会有一些患者应用雌激素治疗，获得一定的临床疗效，但每年需要进行1次个体化危险及受益评估，以便把风险降到最低。且目前不推荐对伴有糖尿病、心脑血管疾病患者使用激素治疗，因而雌激素治疗更年期综合征有一定的局限性，并有相当一部分患者因伴有可疑的心血管疾病而使用受限。

很多研究发现除了雌激素之外，莉芙敏治疗更年期女性的潮热、出汗、失眠、抑郁等有显著疗效。莉芙敏是黑升麻根茎提取物，黑升麻是多年生毛莨科升麻属的林地草本植物。药用部位为根茎。最主要的化学活性成分为三萜皂苷类。最近研究显示，黑升麻异丙醇提取物莉芙敏对血清的激素水平没有影响[4]，无雌、孕、雄激素活性，也不属于植物雌激素[5]。研究认为黑升麻直接作用于中枢神经系统5-HT7受体。通过神经递质的调节，缓解女性更年期综合征[6]；对绝经后女性大脑μ-阿片受体直接作用[7]，使内阿片肽能神经元释放内阿片肽（脑啡肽），又称“脑内吗啡”，阻止痛觉冲动的传导、传递。从而起到镇痛作用。国内试验结果[8]显示，莉芙敏组治疗效果不劣于甚至优于替勃龙组。因此本研究中应用莉芙敏来治疗患者的更年期症状。

在治疗中发现许多更年期女性同时又伴有严重的抑郁障碍。更年期女性抑郁的症状与血清5-HT的相关性早在1965年Coppen，Shaw等人就发现，中枢缺乏5-HT能引起抑郁，后来又有不少学者证实了这一结论。围绝经期的妇女由于卵巢功能的衰退而引起的体内内分泌的变化，这种内分泌的变化在一定程度上会干扰体内的神经递质，包括5-HT的变化[9]。虽然有许多神经递质参与抑郁的发生，但5-HT能系统在抑郁的发生中起重要作用[10]。更年期体内5-HT的变化是众多神经递质变化之一，但却有可能是导致更年期妇女发生抑郁症状的重要原因。

有研究表明女性绝经后血中5-HT水平与其更年期的症状有关，症状越重血中5-HT的水平越低[11]。Muller等[12]亦认为更年期的症状与更年期高发的抑郁症状有关，这也可能是更年期女性血中5-HT与抑郁存在相关性的原因。

圣约翰草是纯天然植物提取物，是以圣约翰草开花前不久或开花期所得到的植物地上部分作为提取原料精制而成，对5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺的在摄取均有明显的抑制作用，同时对脑内的GABA和L-谷氨酸的再提取也有抑制作用[12]。同时能提高夜间褪黑素的水平，调整昼夜节律改善睡眠[13]，可明显改善抑郁症患者的情绪，具有抗抑郁、焦虑和烦躁的作用。

因此本研究采用莉芙敏和圣约翰草联合治疗更年期综合征伴抑郁障碍。从HAMD评分比较来看，两组在治疗2、4、6、8周后均有疗效，但观察组较对照组的疗效更为显著（P＜0.05），且8周后通过HAMD评分减分率比较观察组的疗效明显优于对照组（P＜0.05）。说明莉芙敏加用圣约翰草后起到了良好的协同作用，提高了治疗的效果。同时观察组的抗抑郁效果起效快，对照组大约在第4周疗效与观察组的第2周的疗效相当。对照组的起效慢是因为莉芙敏通常不会立即起效，一般在连续服用4周后起效，所以观察组中加用圣约翰草后起效时间提前，从而容易增加患者的依从性。

从Kupperman评分上看，8周后更年期综合征的整体症状也有明显改善，观察组与对照组比较，疗效更为显著（P＜0.05）。说明圣约翰草在抗抑郁的同时改善了更年期综合征的症状，而两者协同作用使更年期的症状进一步改善。从不良反应来看，二者均为植物中提取的有效成分，不良反应均较小，因此联合治疗并没有明显不良反应，治疗安全性较好。

因此，本研究结果显示，二者联合治疗更年期综合征伴焦虑障碍，安全性高且疗效显著，值得临床推广。

[1]Tracey J.Shors,Benedelta Leuner.Estrogen-mediated effects on depression and memory formation in females[J].Affect Disord,2003,74：85-96.

[2]Rajewska J,Rybakowski JK.Depression in premenopausal women：gonadal hormones and serotonergic system assessed by D-fenfluramine chanllenge test[J].Prog Neuropsych-opharmacol Biol Psychiatry,2003,27(4)：705-709.

[3]郭锡永,王悦,吴飞,等.更年期妇女的抑郁症状与血清雌二醇、卵泡刺激素、黄体生成激素水平关系的研究[J].中国妇幼保健,2003,18(7)：439-441.

[4]Low Dog T,Powell KL,Weisman SM.Critical evaluation evaluation of the safety of cimicifuga racemosa in menopause symptom relief[J].Menopause,2003,10(4)：299-313.

[5]Viereek V,Emons G,Wuttke W.Black cohosh：just another phytoestrogen[J].Trends Endocrinol Metab,2005,16(5)：214-221.

[6]Powell SL,Godecke T,Nikolic D,et al.In vitro serotonergic activity of black eohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constiuent[J].J Agile Food Chem,2008，56(24)：11718-11726.

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[10]Archer JS.NAMS/Solvay Resident Essay Award.Relationship between estrogen,serotonin,and depression[J].Menopause,1999,6(1)：71-78.

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[12]Muller WE,Rolli M,Sahafer C,et al.Effects of hypericum extract in biochemical model of antidepressant activity[J].Pharmcopsychiat,1997,30(Suppl 2)：102-107.

[13]Durlach-Misteli C,Van Ree JM.Dopamine and melatonin in the nucleus accumbens may be implicated in the mode of action of antidepressant drugs[J].Eur J Pharmacol,1992,217(1)：15-21.