氯沙坦合成工艺改造

刘 洋，朱小飞，俞建钧，李长思，戴振亚,*，王德峰

1江苏德峰医药化工有限责任公司，南通226531；2中国药科大学药学院药物化学教研室，南京210009

氯沙坦（化合物6）是第一个上市的、具有口服活性的血管紧张素受体（AT1）拮抗剂型抗高血压药，合成较为困难，工艺繁琐。其合成通常是先合成咪唑环[1]，与联苯腈烷基化形成烷基咪唑联苯腈，再通过叠氮化钠生成四氮唑结构[2-3]。也有先合成三苯甲基四氮唑联苯[4]或用苯硼酸来做偶联[5]方法制备得到氯沙坦。

本文重点在于制备一种新型氯沙坦中间体联苯咪唑醛（化合物5）。如图1所示。以2-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基（1）和对溴苄溴（2）为原料，经过烷基化反应，得烷基咪唑醛中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪唑-5-甲酰基（3），再与2-[N-（三苯甲基）-四氮唑]苯基硼酸经过Suzuki反应偶联得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-（N-三苯甲基-四氮唑-5-基）-[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酰基（4），经过脱保护等步骤得到四氮唑醛（5），再经硼氢化钠还原可以得到氯沙坦（6）。该中间体还可以与其他化合物发生反应，得到系列衍生物，同样可能具有抗高血压的效果。

图1 氯沙坦的合成路线

1 仪器与试剂

XCL-1显微熔点仪；Bruker-ACF-300型核磁共振仪。

2-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基、对溴苄溴（南通华峰化工有限公司）；苯基四氮唑硼酸（江苏德峰医药化工有限公司）；其余试剂均为化学纯。

2 化学合成

2.1 化合物3的合成

化合物1(7.4g，40mmol)和化合物2(10g，40 mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，冲氮气氛保护，反应液搅拌冷却至 5℃，加入无水碳酸钾（6 g，50 mmol），5℃下搅拌 5h。再升温至常温，反应 10h，薄层色谱（TLC）确认反应完成。过滤，滤饼用60mL DMF洗涤，所得滤液减压抽去溶剂，所得剩余物加入乙酸乙酯80mL，加热溶解，冷却析晶。抽滤得到中间体 3（13 g，产率:90%）。mp:35-38℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.68(s，1H，-CHO)，7.45(2H，d，J=8.3 Hz，Ar-H)，6.9(2H，d，J=8.8 Hz，Ar-H)，5.2(2H，s，与氮相连的苄基氢),4.45 (2H，d，J=6 Hz),2.5(2H，t，J=8 Hz，与咪唑环相连的亚甲基氢)，1.6(2H，m，咪唑环外的第二个亚甲基氢),1.3(2H, m，与甲基相连的亚甲基氢),0.85(3H，t，J=7Hz，-CH3)。

2.2 化合物4的合成

三苯基磷(1 g，0.0038 mmol)溶于300 mL四氢呋喃与200 mL乙酸乙酯中，反应体系冲氮气，然后将醋酸钯（0.3 g,0.0013 mmol）加入到上述溶液，搅拌30min，加入化合物 3（10g，28mmol）和2-[N-（三苯甲基）-四氮唑]苯基硼酸（14 g，27mmol）。最后加入碳酸钾（12 g，111 mmol），在氮气氛下回流 8 h。冷却过滤，滤液反复用去离子水洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。得化合物 4（16.7 g，产率:90%）。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.73(1H，s，醛基氢)，7.51-6.81(23H，m，Ar-H)，5.45(2H，s，与氮相连的苄基氢)，2.49(2H，t，J=7Hz，与咪唑环相连的亚甲基氢)，1.64(2H，m，咪唑环外的第二个亚甲基氢)，1.28(2H，m，与甲基相连的亚甲基氢)，0.86(3H，t，J=7 Hz，-CH3)。

2.3 化合物5的合成

加入化合物 4(12 g，18 mmol)，THF（600 mL）及盐酸（37%，70 mL），搅拌溶解，有白色固体析出，加热至 60℃左右，反应 0.5 h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节pH 6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用 2 mol·L-1的盐酸调节pH 2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得化合物5（6 g，产率:90%）。1 HNMR(DMSO-d6)δ：9.68(1H，s，-CHO)，7.70-7.50 (4H，m，与四氮唑基相连的Ar-H)，7.07(2H，d，J=9 Hz，与咪唑基相连的Ar-H)，7.05(2H，d，J=8.5 Hz，与咪唑基相连的Ar-H)，5.58(2H，s，与氮相连的苄基氢)，2.63(2H，t，J=7 Hz，与咪唑环相连的亚甲基氢)，1.51(2H，m，咪唑环外的第二个亚甲基氢)，1.26(2H，m，与甲基相连的亚甲基氢)，0.81(3H，t，J=7 Hz，-CH3)。

2.4 化合物6的合成

将化合物 5(6g，14.25mmol)溶于 100 mL的无水甲醇中。将溶液冷却至0℃，搅拌下在1 h内分批缓慢加入硼氢化钠 （1 g，29 mmol），TLC确认反应完成，在溶液中加入40 mL水，减压除去大部分溶剂，在所剩液体中加入70 mL水和30 mL二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至pH 6。分离两相，有机相干燥，减压除去溶剂，再用乙腈重结晶得到化合物6（5.5 g，产率:92%）。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.75-7.48 (4H，m，与四氮唑基相连的Ar-H)，7.07(2H，d，J=9 Hz，与咪唑基相连的Ar-H)，7.04(2H，d，J=9 Hz，与咪唑基相连的Ar-H)，5.24(2H，s，与氮相连的苄基氢)， 4.34(2H，s，与羟基相连的亚甲基氢)，2.48(2H，t，J=7 Hz，与咪唑环相连的亚甲基氢)，1.48(2H，m，咪唑环外的第二个亚甲基氢)，1.27(2H，m，与甲基相连的亚甲基氢)，0.81(3H，t，J=7 Hz，-CH3)。

3 讨 论

在联苯的合成中，报道较多的是通过格式试剂方法。由于格式试剂条件较为苛刻，难以控制。本文选择通过Suzuki偶联反应来进行联苯的形成，在反应过程中，单一溶剂无法取得很好的收率，本次试验选用的是两种溶剂，按一定比例混配来达到反应效果；在反应过程中，醛基的存在并未影响到反应的进行，从而避免了醛基的保护和脱保护过程，降低了成本。

钯催化剂选用的是三苯基磷与醋酸钯现场生成的催化剂，活性更高，稳定性更好，对反应条件要求低；在处理过程中通过过滤还可以回收钯黑，从而可以实现催化剂的回收利用，价格也便宜很多，也更适用于工业化生产。此外，与传统工艺相比，本路线避免了在最后一步使用锡试剂生成四氮唑基团，从而降低了对环境的污染。

[1] Griffiths GJ,Hauck MB,Imwinlelried R.Novel syntheses of 2-butyl-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxyaldehyde:a key intermediate for the synthesis of the angiotensinⅡantagonist losartan[J].J Org Chem,1999,64(22):8130-7.

[2] 王亚平，郑国军，蔡刚华，等.一种制备氯沙坦的方法. CN 1915990[P].

[3] 徐进宜，赵胜宝，吴晓明.新型降压药氯沙坦的合成[J].中国药物化学杂志，1998(4)：40-3.

[4] Aldrich PE,Dunica JV,Pierce ME.Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds:US 4874867[P].

[5] Larsen RD,King AO,Chen CY.Efficient Synthesis of losartan,a nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists[J].J Org Chem,1994,59(21):6391-4.