新版《药品生产质量管理规范》引发的思考

王力，杨志信

(陕西省药品不良反应监测中心，西安 710061)

新版《药品生产质量管理规范》(good manufacturing practices，GMP)已经颁布执行，在征求意见的过程中，引发了业界的热烈讨论。不同的声音此起彼伏，以下是笔者对新版GMP的理解和建议。

1 新版GMP的主要的变化

1.1 注重药品生产企业质量管理体系的建立和完善

新版GMP对药品生产企业的质量管理和质量控制赋予新的内涵，并提出更为细致的要求，如偏差处理、风险管理、OOS(指所有超出标准或由法规、法定方法或制造商规定的可接受限度的所有可疑的结果)处理、质量回顾等内容单列为一个章节放到质量保证和质量控制体系中。

1.2 提高对各类人员的要求 新版的GMP突出了人员的作用，强调各关键岗位的人员要求。如对生产管理负责人和质量管理负责人的学历由过去的大专以上提高到本科以上，并增加了对质量受权人的要求。

1.3 洁净室的净化级别采用了欧盟的标准 新版GMP对洁净室的净化级别采用A，B，C和D四级欧盟标准。A级相当于我国的100级;B级也属于原来的100级，分为动态和静态标准;C级相当于我国的10 000级，有动态标准;D级相当于100 000级［1］。

从表1可知，对于非最终灭菌的无菌制剂来讲变化较大，面临着艰巨的改造任务［2］。

2 当前不同意见焦点

有学者指出，我国药品生产企业在接受欧盟GMP思想理念时并不一定要采用它的全部做法［3］。如新版GMP完全照搬欧盟GMP中对洁净室洁净度级别的要求，用A、B、C和D四级标准替代我国现行GMP中相关的规定。该文指出我国1998年版GMP参照美国GMP中1万级的标准并无不妥，新版GMP在没有任何说明的情况下将其改为B级无任何必要。欧盟GMP的B级，静态(即不生产)时为100级，动态(生产)时相当于1万级。既然生产时允许背景为1万级，而不生产时反而要求达到100级。如果我国现行规定并不影响产品质量，还有必要改用欧盟标准管理吗?从另一方面讲，新版GMP采用欧盟标准则意味着我国绝大多数此类洁净室都要重新改造，而改造并不只是增加几十次换气那么简单。

另有专家提出，A级条件下“冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运”在我国现阶段无法实施。

有人对新版GMP增加的“质量风险管理”的要求提出质疑，认为在当前情况下国内企业匆忙载入值得商榷［3］。质量风险管理涉及药品研发、厂房设计、物料管理、生产过程、检验监管等多方面。从欧盟GMP指南附录20可知，这项工作专业性非常强，国内医药行业对此知之甚少，需要借助社会资源。开展质量风险管理需要花费相当长的时间熟悉、准备。提倡质量风险管理是具有前瞻性的GMP管理要求，在国内要有一个学习普及的过程。

表1 1998版GMP与新版GMP对非最终灭菌的无菌制剂所需洁净的要求

3 对新版GMP变化的理解

实施GMP的目的是通过防止污染和差错来保证药品质量。GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针、每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。只有不断提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，不说明我国现行规定并不影响产品质量。现行1998年版GMP的实施过程中，由于没有强调动态100级，操作人员往往在100级层流下操作，给产品带来极大的安全隐患。现有的生产企业绝大多数达不到新版GMP所要求的A级条件，确实需要有较大的投入进行改造。为了达到确保每一支针、每一粒药都必须安全、有效，必要的投入是应该的。“干预受限的屏障系统(restrictive access barrier system，RABS)”的新型隔离装置，是解决A级条件下“冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运”有效措施。

况且1998年版GMP尚有许多待改进之处，尤其是许多条款缺乏具体实际要求和内容。通过吸取国际科学管理理念，及时修订GMP标准，实现药品生产管理水平与国际接轨，为我国制药业的国际化创造条件［4］。

新版GMP提出“质量风险管理”的基本要求，是将我国的GMP实施推向了一个新的高度的理念。虽然这项工作十分专业，也非常复杂。国内医药行业对此知之甚少，需要借助社会资源。但这一观念的引入，使我们找到实施GMP的精髓。业内人士常说，合格的药品是生产出来的。要生产出合格的药品，就要对生产过程进行严格的控制，而生产过程进行的控制靠的是完备的文件体系的执行，而文件体系的建立，正是要以质量风险的评估为依据来制定。没有经过质量风险评估而建立的文件系统，只是流于形式，效果适得其反。所以说，“质量风险管理”是国内制药企业必须迈过的一个坎。

新版GMP不仅对人员的资质提出了更高的要求，而且对人员的职责有具体的规定，这样的责任制度很大程度上保证药品的生产质量，避免现行GMP里只对人员的任职资格(学历水平)有详细规定，但对任职人员的职责却少有约束的状态［5］。

4 新版GMP修订中存在的问题

新版GMP的修订程序有商榷之处。首先应该有一个明确的起草原则，对1998年版GMP颁布执行10 a来存在的问题汇总分析，有哪些问题在1998年版中没有涉及应予以补充完善，有哪些方面应与国际接轨。即使全面与国际接轨，采用欧盟标准，这样重大的修改，起草人必须提出必要的理由和可行性研究报告，以供生产企业讨论和国家主管部门决策。政府对企业的要求或期望与企业最大限度地降低成本追求利润的矛盾始终在寻找一个平衡点，这一平衡点与国家的经济状况密切相关。随着社会的进步、经济的发展、国力的增强，某些方面可以进一步与国际靠拢。但是，新版GMP是在形成了专家意见稿以后才对全社会征求意见，其主要目的是了解新版GMP颁布后对企业的影响，而不是强调1998年版有哪些问题要解决，笔者认为有本末倒置之嫌。

5 严格执行GMP是最终目的

我国推行GMP工作已有20余年，实施效果依然不尽如人意［5］。应该看到强制实施GMP认证以来，药品质量事故依然屡有发生，一定程度上反映出药品质量并没有因为推行GMP而得到保证。这种情况说明企业对GMP的要求只知其然，而不知其所以然，GMP的理念尚未真正深入人心，体现到企业的具体行动中来。因此，仅仅依靠GMP与国际接轨并不能缩小我国药品生产企业与发达国家在质量管理方面存在的实际差距。只有以发达国家GMP的理念，全面提高从业人员对GMP的认识，加强执行和监督力度，才是我国深化实施GMP的当务之急。我国GMP的实施不是标准高低的问题而是执行力的问题，在药品生产企业中，质量管理人员数量不足与素质不高是一个长期存在的问题，甚至有些质量管理人员不能履行自己的职责。有些企业看到新版GMP增加质量管理部门的管理内容，竟要减少质量品质保证人员的工作量，以应付新版GMP颁布执行以后带来的工作量的增加。

一个完善的制度，一个可行的法规，如果没有一个强有力的监督体系去推动它的执行，这一制度或法规的效果一定会大打折扣。只有全面提高对GMP的认识，加强执行和监督力度，才能使推行和实施新版GMP的目标得以落实。

［1］徐英.新版GMP陷入拉锯战［J］.中国医院院长，2009，5(12):82－84.

［2］王萍.对新版GMP下铝塑复合盖灭菌处理方式及设备的探讨［J］.机电信息，2010，17(263):19－22.

［3］缪德骅.新版GMP首先应符合中国国情［J］.上海医药，2009，30(7):307－308.

［4］张龙涛.我国GMP与ICH Q7A的对比分析［J］.西北药学杂志，2009，24(3):218－220.

［5］吴惠芳.接轨从这里开始:“动态药品生产管理规范”——我国的GMP与国际cGMP比较［N］.医药经济报，2005－06－01(09).