重度窒息新生儿发生急性肾损伤回顾性分析

刘晓宇 张 欣 王 颖 丁 洁

近年来国际肾脏病和急救医学专业提出以急性肾损伤(AKI)的新名词代替急性肾功能衰竭(ARF)，以期尽早明确诊断，早期干预，减轻肾脏损害程度，降低ARF病死率。2005年急性肾损伤协作网(acute kidney injury network，AKIN)提出AKI的定义为：不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常[1]。目前推荐应用的AKI诊断分级标准有RIFLE(risk, injury, failure, loss of kidney function and end stage kidney disease)标准和AKIN标准。关于AKI的临床研究报道大部分来自成人病例[2,3]，仅有少量关于儿童AKI的研究[4,5]，尤其缺少新生儿AKI的相关研究。因此，成人AKI的诊断和分级标准是否适用于儿童乃至新生儿？新生儿中AKI的发生情况如何？亟待临床研究证实。

新生儿窒息常导致多种脏器功能损伤，临床发现窒息新生儿有一过性尿量减少及暂时性SCr升高，严重病例可发生ARF，预后较差。这些患儿肾损伤程度如何，可否应用AKI诊断标准评估早期肾损伤已逐渐引起儿科肾脏学专业的关注。本研究选取重度窒息新生儿病例资料进行回顾性分析，应用AKI诊断标准，初步探索AKI的发生情况，以期为今后AKI诊断标准在新生儿中的应用奠定基础。

1 方法

1.1 纳入标准 同时满足以下条件者被纳入：①于2005年1月至2009年12月在北京大学第一医院(我院)儿科住院治疗的新生儿；②住院时龄<48 h；③符合重度窒息的诊断标准：1 min Apgar评分≤3分[6]和(或)5 min Apgar评≤6分[7,8]；④有至少2次SCr检测值，且2次间隔时间不超过48 h；⑤有详细尿量记录者(至少每3 h记录1次尿量)。

1.2 排除标准 具有以下任一项者予以排除：①胎龄<28周或出生体重<1 000 g；②有严重泌尿系统畸形者；③同时伴有严重感染或败血症者。

1.3 诊断标准

1.3.1 AKI诊断和分期标准 根据2005年AKIN提出的诊断标准[1]，即48 h内(2次SCr测量间隔时间不超过48 h)SCr绝对值升高≥26.4 μmol·L-1(0.3 mg·dL-1)，或SCr较前次升高>50%，或尿量减少(尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，时间超过6 h)可诊断AKI。AKIN的分期标准[1]见表1。

表1 AKI分期标准[1]

1.3.2 ARF诊断标准 依据文献[8～11]的结果，本研究采用SCr>133 μmol·L-1(1.5 mg·dL-1)作为诊断标准。

1.4 分组 根据是否满足AKI的诊断标准将所有入选患儿分为AKI组和无AKI组。

1.5 出院时结局标准 出院时治愈和好转视为预后良好，出院时死亡和放弃治疗视为预后不良。

1.6 病例资料收集项目 利用我院病案查询系统，按照研究预先设计的统一调查表对纳入新生儿病历进行回顾性分析，包括：①人口学资料：性别、胎龄、入院日龄、出生体重和身长等；②围生期资料：孕母有无妊娠期并发症，有无宫内窘迫及其表现形式，分娩方式，出生时羊水、胎盘和脐带情况，生后1和5 min Apgar评分，窒息复苏措施及效果等；③肾脏损伤资料：尿量的记录(我院采用称量尿裤方法)，SCr值及检测时间，患儿有无水肿；是否合并其他脏器损伤；④治疗情况：是否使用利尿剂和透析等；⑤短期预后指标：住院时间，出院时结局。

2 结果

2.1 一般情况 重度窒息新生儿30例进入分析(图1)。早产儿18例，足月儿12例，胎龄(35.1±3.9)周(28～41周)；出生体重(2 321±874)g (1 190～4 750 g)；1 min Apgar评分为(2.9±1.4)分(1～8)分，5 min Apgar评分为(6.3±2.5)分(1～10)分。AKI组17例(56.7%)，无AKI组13例。两组基线资料具可比性(均P>0.05，表2)。

图1 病例纳入和排除流程

Fig 1 Flow chart of patients selection process

2.2 AKI组诊断及分期情况 AKI 组肾功能情况见表3。AKI组10/17例仅符合AKI诊断标准中的尿量标准，不符合SCr标准，按AKI分期标准分为1期4例、2期5例、3期1例；7/17例同时符合尿量标准和SCr标准，其中3例按照SCr标准和尿量标准分期相同(均为1期)，1例按照SCr标准分期为2期的患儿符合尿量标准1期，余3例按尿量标准分期均高于SCr标准；无仅符合SCr标准的患儿(图2)。7/17例有SCr一过性升高(SCr>133 μmol·L-1)，达到ARF诊断标准。

Non⁃AKIgroup(n=13)AKIgroup(n=17)M/F(n/n)8/514/3Gestationalage/week35．6±3．734．3±4．1Birthweight/g2390±7912204±9611minuteApgarscore2．9±1．42．9±1．55minuteApgarscore6．5±2．06．3±2．9Hospitallengthofstay/d13．7±9．614．7±13．9Prematuredelivery[n(%)]7(53．8)11(64．7)Complicationofpregnancy1)[n(%)]6(46．2)11(64．7)Abnormallabor2)[n(%)]11(84．6)12(70．6)Multipleorgansdysfunction3)[n(%)]1(7．7)3(17．6)

Notes M/F:male/female; AKI: acute kidney injury; 1)complication of pregnancy, including preeclampsia, gestational diabetes mellitus, heart disease, HBV infection and placenta previa; 2)abnormal labor, including premature rupture of membrane, placental abruption and fetal distress; 3)multiple organs dysfunction: at least two organs dysfunction[12]

表3 AKI组患儿肾功能情况、AKI分期及转归(n)

Notes AKI: acute kidney injury; SCr-1: the first test serum creatinine; SCr-2: the second test serum creatinine; UO: urine output; LOS: length of stays

图2 AKI组依据SCr和尿量标准分期情况

Fig 2 Two-by-two table depicting the staging situation of AKI patients

Notes AKI: acute kidney injury; SCr: serum creatinine; Red:10 patients were not daignosed as AKI according to SCr criteria;Orange:3 patients had higher urine stage than SCr stage;Green:3 patients had the same urine stage than SCr stage; Blue: 1 patient had higher SCr stage than urine stage;1)2 patients fulfilled the diagnostic criteria of acute renal failure; 2)1 patient fulfilled the diagnostic criteria of acute renal failure

2.3 AKI组和无AKI组预后的比较 AKI组和无AKI组平均住院时间分别为(14.7±13.9)和(13.7±9.6)d，两组差异无统计学意义(P=0.83)。AKI组预后不良5/17例(29.4%)，包括死亡1例(同时符合尿量标准和SCr标准)，放弃治疗4例(3例同时符合尿量标准和SCr标准，1例仅符合尿量标准)；无AKI组预后不良2/13例(15.4%)，均为死亡病例(均仅符合尿量标准)，两组差异无统计学意义(P=0.368)。若根据SCr升高标准，符合AKI诊断的4/7例(57.1%)患儿预后不良，不符合SCr升高标准的3/23例(13.0%)患儿预后不良，差异有统计学意义(P=0.016)，平均住院时间差异无统计学意义，(19.6±20.9) dvs(12.6±7.7)d，P=0.185。

3 讨论

有研究[13]报道，新生儿ARF的发生率较成人和儿童高，因此了解新生儿AKI的发生情况将有助于尽早诊断ARF，改善预后，对于指导临床治疗十分必要。

本研究回顾分析了30例重度窒息新生儿，并采用AKIN提出的AKI诊断标准，17例可诊断为AKI，发生率为56.7%。目前，国内外关于窒息新生儿AKI发生率的报道较少。Aggarwal等[8]观察了25例重度窒息(5 min Apgar评分≤6分)新生儿，定义SCr>133 μmol·L-1为ARF，有56%(14/25例)发生ARF。本研究AKI组7/17例患儿有SCr一过性升高(SCr>133 μmol·L-1)，按照Aggarwal等[8]的诊断标准可诊断为ARF；10例患儿SCr绝对值不高，未达ARF诊断标准，但根据SCr动态变化和尿量变化可诊断为AKI。因此，应用AKIN提出的AKI诊断标准，重度窒息新生儿中AKI的发生率较高，且有相当一部分为SCr绝对值尚未明显升高(<133 μmol·L-1)的早期肾功能损伤。

有研究[14]报道，AKI的诊断标准中，SCr升高和尿量减少这2项标准并不平行，即按照尿量标准诊断为AKI的患者，按照SCr标准不一定符合，按照尿量标准分期往往更高。本研究AKI组10/17例符合尿量标准；若按SCr标准尚不能诊断为AKI，在同时符合SCr标准和尿量标准的7例患儿中，仅3例按尿量标准分期与按SCr标准分期相同(均为1期)，3例按尿量标准分期高于按SCr标准分期，1例按照SCr标准分期为2期的患儿符合尿量标准1期，提示尿量标准分期似乎比SCr标准更敏感。但有研究[15]表明尿量减少似乎过于敏感，其对于预后的预测价值不如SCr升高。本研究未发现尿量减少与预后及住院时间有相关性，而SCr升高患儿预后不良的发生率显著高于无SCr升高的患儿，但两者与长期预后的关系尚需大样本的长期随访研究。

目前，关于新生儿SCr的正常值，尚无统一认识，但普遍认为，新生儿出生后几天内SCr水平反映的是孕母而不是新生儿本身的肾功能，其SCr水平往往较高，随着肾脏成熟，其清除功能逐渐增强，肾小球滤过率增加，SCr下降，因此采用SCr绝对水平作为新生儿肾功能的评价指标有一定的局限性。AKI诊断标准中强调SCr的动态变化，对于刚出生的新生儿而言，SCr呈下降趋势，此时若发现SCr相对升高，则说明其肾功能受到一定程度的损伤。基于以上原因，可能造成新生儿早期采用SCr相对升高作为肾功能评价指标不敏感。从本研究可见，在17例AKI患儿中SCr急性升高的仅7例，远少于有尿量减少的患儿，且有2例患儿出生后第1次SCr测定值已超过133 μmol·L-1，却并未发现其SCr值在短期内相对升高，但按照尿量标准可诊断为AKI。说明对于出生时基础SCr水平较高的新生儿，依靠SCr 48 h内较基础水平升高来诊断AKI其敏感性受到一定的影响，此时尿量标准可能更敏感。但对于基础SCr水平较低的患儿，采用SCr升高作为肾功能评价指标较敏感，本研究中按尿量标准分期和按SCr标准分期相同的3例患儿，其SCr绝对值均未超过133 μmol·L-1，但已出现48 h内SCr的相对升高并伴有尿量减少。因此，SCr和尿量标准作为新生儿AKI的诊断指标均有一定的局限性，寻找AKI新的生物标志物已成为目前的研究热点，如中性粒细胞明胶相关载脂蛋白(NGAL)等是否较SCr能更好的应用于新生儿AKI的诊断，有待进一步研究。

本研究的不足和局限性：①本研究选取窒息缺氧为AKI的病因，但新生儿期多种因素可导致肾脏损伤，如缺血缺氧、药物和感染等，虽然在入选时排除了严重感染、败血症的病例，但是可能还存在其他混杂的病因，如肾毒性药物等的影响；②关于尿量测定，本研究所回顾病例的尿量测定方法为称量尿布法，且符合每3 h称量1次者，由于新生儿尿量不多，又可能因混有胎便、尿液挥发等因素影响，准确性受到一定的限制；③本研究未排除利尿剂对尿量的影响；④关于SCr测定，由于我院检验科采用比色法测定，对于新生儿易受黄疸、溶血等因素的影响。

[1]Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury.Criti Care, 2007, 11(2)：31

[2]Ali T, Khan I, Simpson W, et al. Incidence and outcomes in acute kidney injury:a comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol, 2007, 18(4): 1292-1298

[3]Palomba H, de Castro I, Neto AL, et al. Acute kidney injury prediction following elective cardiac surgery: AKICS Score. Kidney Int, 2007, 72(5): 624-631

[4]Akcan-Arikan A, Zappitelli M, Loftis LL. Modified RIFLE criteria in critically ill children with acute kidney injury. Kidney Int, 2007, 71(10): 1028-1035

[5]Ozçakar ZB, Yalçinkaya F, Altas B, et al. Application of the new classification criteria of the Acute Kidney Injury Network: a pilot study in a pediatric population. Pediatr Nephrol, 2009, 24(7):1379-1384

[6]金汉珍，黄德珉，官希吉，主编. 实用新生儿学. 第3版. 北京：人民卫生出版社，2002. 128

[7]中华医学会儿科学会新生儿学组. 新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度. Chin J Pediatr(中华儿科杂志)，1997，35(2)：99-100

[8]Aggarwal A, Kumar P, Chowdhary G, et al. Evaluation of renal functions in asphyxiated newborns. J Trop Pediatr, 2005, 51(5):295-299

[9]Agras PI, Tarcan A, Baskin E, et al. Acute renal failure in the neonatal period. Ren Fail, 2004, 26(3):305-309

[10]Gupta BD, Sharma P, Bagla J, et al. Renal failure in asphyxiated neonates. Indian Pediatr, 2005, 42(9):928-934

[11]Askenazi DJ, Ambalavanan N, Goldstein SL. Acute kidney injury in critically ill newborns: what do we know? What do we need to learn? Pediatr Nephrol, 2009, 24(2): 265-274

[12]Shah P, Riphagen S, Beyene J, et al. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalo-pathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2004, 89(2): 152-155

[13]Moghal NE, Brocklebank JT, Meadow SR. A review of acute renal failure in children: incidence, etiology and outcome. Clin Nephrol, 1998, 49(2):91-95

[14]Hoste EA, Kellum JA. Acute kidney injury: epidemiology and diagnostic criteria. Curr Opin Crit Care, 2006, 12(6):531-537

[15]Cruz DN, Bolgan I, Perazella MA, et al. North East Italian Prospective Hospital Renal Outcome Survey on Acute Kidney Injury (NEiPHROS-AKI): targeting the problem with the RIFLE criteria. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(3): 418-425