一种非离子型造影剂关键中间体——碘化物的合成

卢小逸 吴文良 张启明 董道敏

（浙江启明药业有限公司，浙江 上虞 312369）

0 前言

非离子型射线造影剂如碘帕醇、碘海醇等，常用于脊髓造影、尿路造影，也用于血管造影及CT增强扫描。5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（1，3-二羟基异丙基）-1，3-苯二甲酰胺（以下简称碘化物）是制备此类造影剂的共用关键中间体，Anelli Pier Lucio等人［1］利用该碘化物与（S）-2-（乙酰氧基）丙酰氯反应得到了碘帕醇；罗世能等人［2-3］利用相应的碘化物得到了碘海醇和碘佛醇，可见该碘化物的应用十分广泛。

Anelli Pier Lucio等人［1］提出了碘化物的以下合成路线见图1。

该路线需要用到催化加氢，不仅安全性较差，且用到价格昂贵的钯碳催化剂，此外还用到对环境极不友好的氯化亚砜，这些不利条件限制了其应用价值。

刘学鹏等人［4］提供了一种制备碘代酚类化合物的方法。该方法是一种成本低、污染少、操作简单、选择性好、高效的碘代酚类化合物的制备方法。通过该专利的应用，合成了5-羟基-2，4，6-三碘异酞酸，再以此为原料得到了碘化物。其具体合成过程如图2所示。

以5-羟基异酞酸（以下称为I1）为原料，以三氯异氰尿酸为氧化剂，以碘化钾为碘供体，在强碱催化下反应，经纯化处理后得到：5-羟基-2，4，6-三碘异酞酸（以下称为I2），再通过氨解得到：5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸（以下称为I3），I3再与四甲基尿素在咪唑作催化剂，微波幅射下反应，生成：5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（以下称为I4），得到的I4再进行二次酰胺化反应得到碘化物。

图2

1 实验部分

仪器与试剂：高压反应釜（山东威海自控反应釜有限公司）、Bruker-400MHz型核磁共振仪（d6-DMSO，CDCl3为溶剂，TMS为内标）、格兰仕微波炉、UV-Ⅲ三用紫外灯、HP2000高效液相色谱仪；实验中所用试剂均为化学纯。

1.1 5-羟基-2，4，6-三碘异酞酸（I2）的合成

在装有搅拌器、冷凝管和温度计的三口瓶中，投入5-羟基异酞酸（I1）18.2g（0.1mol），180mL甲醇，加入碘化钾50g（0.3mol），氢氧化钠6.0g（0.15mol），在0℃下搅拌30min，慢慢滴加三氯异氰尿酸11.5g（0.05mol）和30mL甲醇混合液，约1h滴完，滴完后在0℃下反应1h，将反应液倒入500mL冷水中，过滤，滤液用醋酸调节pH至5，析出固体，再过滤，用水洗涤滤饼，烘干，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到5-羟基-2，4，6-三碘异酞酸（I2）49.2g，收率88％。

1.2 5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸（I3）的合成

500mL高压釜中，投入5-羟基-2，4，6-三碘异酞酸（I2）56g（0.1mol），0.5g Al2O3-SiCl2催化剂，水100mL，密封好后充入液氨20g，升温至180℃反应5h。TLC检测反应完后，过滤除去催化剂，减压浓缩，除去氨气和部分水分，析出固体，过滤，烘干得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸（I3）47.5g，收率85％。

1.3 5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（I4）的合成

5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸（I3）28g（0.05mol），四甲基尿素11.6g（0.1mol），咪唑0.1g，放置到微波炉中，300W下反应20min，冷至室温，先用水洗涤，再用少许甲醇洗涤，烘干，得到5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（I4）26.4g，收率86％。

1.4 5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（1，3-二羟基异丙基）-1，3-苯二甲酰胺（碘化物）的合成

在装有搅拌器、冷凝管和温度计的三口瓶中，投入5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（I4）31g（0.05mol），150mLDMA，2-氨基-1，3-丙二醇11.8g（0.13mol），升温至60℃，反应6h，TLC检测反应完后，减压回收DMA，加入100mL水，析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶，得5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双（1，3-二羟基异丙基）-1，3-苯二甲酰胺（碘化物）31.7g，收率90％，含量98％（HPLC）。

2 结果与讨论

2.1 催化剂对合成的影响

氨解反应采用Al2O3-SiCl2为催化剂，收率大幅提高，收率为85％（无催化剂时收率仅为45％），实验结果表明，Al2O3-SiCl2催化体系要优于文献［5］提到的采用CuCl2-NH4Cl或SnCl2-NH4Cl催化剂体系。

2.2 微波辐射条件的选择

根据羧酸与尿素酰胺化的原理，引进微波反应［6］，I3与四甲基尿素在咪唑催化下，MW（300W）、20min条件下进行一次酰胺化，反应时间短，收率高，无需任何有机溶剂，反应完后用水及甲醇洗涤粗品，得到质量较好的I4.

2.3碘化物结构式的确认

碘化物的核磁信息如下：1HNMR（DMSO-d6）δ：3.67（d，J=4.8Hz，8H，-CH2），3.97～3.99（m，2H，-CH），样品与对照品核磁信息基本一致，结构式得到确认。

3 结论

以5-羟基异酞酸为原料，经过碘化、氨解、一次酰胺化、二次酰胺化四步反应合成了碘化物，该方法反应路线新颖，反应条件温和，对环境污染较小，具有较大的工业化应用价值。氨解反应采用Al2O3-SiCl2为催化剂，收率大幅提高；一次酰胺化以咪唑为催化剂，选用MW（300W）、20min微波辐射反应；经过核磁鉴定，碘化物结构式得到确认。

［1］Anelli Pier Lucio，Brocchetta Marino，et a1.A process for the preparation of iopamidol and the new intermadiates therein：WO，0244132［P］.2002-06-06.

［2］罗世能，谢敏浩，等.非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成［J］.中国医药工业杂志，1995，25（10）：433-435.

［3］罗世能，邹霈，等.非离子型X线造影剂碘佛醇的合成［J］.中国新药杂志，2004，13（4）：338-340.

［4］刘学鹏，王红亮，等.一种制备碘代酚类化合物的方法：CN，101318881A［P］.2008-12-10.

［5］钱超.醇羟基及酚羟基化合物的催化胺化［D］.杭州：浙江大学，2004.3.

［6］R Karl Dieter，Ram R Sharma，et al.Acylation of α-（N-carbamoyl）alkylcuprates and alkyl-oraryl（halo）cuprates［J］.Tetrahedron，2003，59：1083-1094.