基于药品GMP的新型血液制品生产用原料血浆生产与质量管理体系及相关GMP认证检查方法初探

邹 毅， 吴生齐， 张 信

(1.广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州510080;2.深圳市卫武光明生物制品有限公司，广东深圳518107)

血液制品生产用原料人血浆(以下简称原料血浆)的质量直接决定成品的安全性与有效性，其生产与质量管理体系的建设历来备受卫生部门、药品监管部门及血液制品生产企业的重视。我国传统原料血浆生产与质量管理体系主要包括彼此独立的2个部分:一部分为依据国家卫生部颁布的《单采血浆站管理办法》［1］、《单采血浆站质量管理规范》［2］以及国务院颁布的《血液制品管理条例》［3］建立起来的单采血浆站的血浆生产与质量管理体系;另一部分为根据国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》(GMP)［4］建立起来的血液制品生产企业的血浆生产与质量管理体系。这两部分体系的执行主体——血液制品生产企业与单采血浆站间的关系，即物料采购商与供应商的关系。近年来，随着单采血浆站被血液制品生产企业全面收购，如何对单采血浆站进行科学管理以及进一步提升原料血浆质量，已成为企业亟待解决的问题。为此，部分血液制品生产企业通过不断探索，逐步建立了基于药品GMP的新型原料血浆生产与质量管理体系，并已在企业的实践应用中已收到良好成效。本文以部分血液制品生产企业为例，简介这种新型原料血浆生产与质量管理体系，并对该体系的GMP认证检查方法进行了初步探讨，旨在为该体系的完善和相关实践工作提供思路。

1 新型原料血浆生产与质量管理体系的基本结构

2006年，国家卫生部颁布了《关于单采血浆站转制的工作方案》［5］，血液制品生产企业开始全面接管单采血浆站。为了进一步提高工作效率与原料血浆质量，部分血液制品生产企业积极探索如何将单采血浆站由原先的物料供应商顺利转型为企业的一个部门，将单采血浆站的血浆生产与质量管理体系全面融入企业根据药品GMP而组建的原料血浆生产与质量管理体系中，由此建立起一套将献浆员征集、初检、采浆、运输、仓储和检验质控等所有生产与质量管理活动有机融为一体的管理体系。这种基于药品GMP的新型原料血浆生产与质量管理体系的细节在各企业间略有不同，现仅以某企业为例，对其建立的管理体系(见图1)作一简介。

图1 基于药品GMP的原料血浆生产与质量管理体系示意图Figure 1 Schematic diagram of the production and qualitymanagement system for raw plasma based on drug GMP

该体系中，企业原料血浆的生产与质量管理工作主要由原料血浆管理部负责，其下辖血浆管理科与质控技术科这2个科室。血浆管理科主要负责原料血浆生产活动，包括原料血浆采集、运输和贮存等，同时下辖单采血浆站、原料血浆运输组和仓储组，其中，单采血浆站承担献浆员征集、初检和采浆等工作，工作人员包括医生、护士、检验师和内部质控员等;原料血浆运输组负责将血浆从单采血浆站运输至仓库，工作人员为运输员;仓储组负责原料血浆的接收、储存和发放等工作，工作人员为仓储员。质控技术科主要负责原料血浆生产过程的质量管理，包括单采血浆站的技术指导与质量监督、原料血浆的检验质控以及原料血浆运输和仓储过程的质量管理等工作，下辖检验质控中心和内部质控组，其中，检验质控中心主要负责原料血浆复检、疑难血浆检测标本的鉴定、检测试剂的技术评价以及单采血浆站检验技术指导等工作;内部质控组承担单采血浆站生产与质量管理活动的质量监督以及原料血浆运输和储存过程的质量监督，工作人员为内部质控员。此外，企业的质量保证部门还会派出质量保证人员对血浆管理部的所有工作进行监督管理。

2 新型原料血浆生产与质量管理体系的优势及有待改善之处

与传统的原料血浆生产与质量管理体系相比，基于药品GMP的新型原料血浆生产与质量管理体系在统筹安排、提高工作效率以及提高原料血浆质量等方面具有明显的优势，然而，由于该体系尚处在建立初期，很多细则的实施仍在摸索中进行，因此仍存在有待进一步改善之处。现以上述体系为例，对该新型体系的主要优势及目前所存在的问题进行论述。

2.1 主要优势

1 )加强统筹协调，提升工作效率。该体系能有效加强献浆员征集、初检、采浆、运输、仓储及复检等活动的统筹协调，例如血浆管理部可借助信息交换系统(一种用于血液制品生产部门与单采血浆站之间交流原料血浆信息的软件)及内部质控员，全面掌握单采血浆站的生产活动，根据企业运输、仓储和复检等工作的实际情况及实际生产需要，直接向单采血浆站下达切实可行的采浆计划，同时制定相应运输和复检等环节的工作计划，使各项工作能够协调有序地开展;单采血浆站的文件资料由血浆管理部组织各方面专家统一制定、集中管理，不仅强化了单采血浆站文件系统的科学性和适用性，也增强了其与企业文件系统的承接性与协调性，为生产与质量管理活动的有序开展提供了有效指导。实践证明，自该体系建立和实施以来，企业原料血浆的生产与质量管理工作效率得到了显著提高。

2 )优化管理机制，提高血浆质量。该体系使原料血浆的质量管理机制得到优化，例如，在该体系未建立之前，企业对原料血浆的质量管理很大程度上依靠供应商审计，然而单采血浆站与血液制品生产企业为相互独立的机构，企业质量管理部门对单采血浆站进行审计的实质为抽检，无法有效了解单采血浆站所有日常原料血浆质量管理活动情况;该体系建立之后，质控技术科的内部质控员和质量保证部门的质量保证人员的参与以及信息交换系统的应用，使企业能对单采血浆站几乎所有活动实现全程监督管理，其监管强度和效率均明显优于以往的供应商审计。又如，该体系建立之前，企业原料血浆检验部门的职责仅仅为复检，该体系建立后，企业集中优势人力资源和设备资源而搭建的血浆检验质控中心开展了疑难血浆检测标本的鉴定、检测试剂的技术评价以及单采血浆站检验技术指导等此前从未进行的工作，有效提高了企业的原料血浆质量控制水平。

2.2 有待改善之处

1 )信息交换系统仍需完善。由于单采血浆站分布广，且距离血液制品生产部门较远，该体系的运行必须有一套良好的信息交换系统作为支撑，使生产部门尽可能多地掌握单采血浆站运行情况，然而现有信息交换系统并不令人满意。《单采血浆站质量管理规范》第七十三条要求单采血浆站建立和使用有关血液检测的计算机信息管理系统，对从标本接收到检测报告发出的整个血液检测过程实行计算机管理［2］。上述内容系对单采血浆站血液检测计算机信息管理系统的基本要求，目前大多数系统均按照此要求进行开发，但普遍存在信息收录过少和过于简单的问题。例如生产部门与单采血浆站间的信息交换系统所收录的单采血浆站信息就存在上述缺点，对于检测方法与检测过程这部分环节而言，很多系统只是简单收录采用哪种试剂盒、有哪些参加人员以及操作是否符合要求等笼统的信息，对于试剂的配制以及人员的分工等诸多可能会影响到检验结果的关键信息却没有收录，故而不利于质量管理。因此，企业应进一步完善信息交换系统，收录更多单采血浆站生产与质量管理信息，使原料血浆的质量保证水平与质量控制水平得到进一步提高。信息交换系统的完善可通过以下2种措施来实现:第一，对现有血液检测计算机信息管理系统进行升级，该方法成本较低且开发周期较短;第二，重新开发全新的、收录信息更加全面的单采血浆站信息采集模块，虽成本较高，开发周期较长，但功能更强大，从企业发展的长远利益来看，值得重视和投入。

2 )体系衔接协调仍需加强。单采血浆站的生产与质量管理体系主要根据《单采血浆站质量管理规范》而建立，并接受卫生监督部门的检查。新型管理体系建立后，单采血浆站的生产与质量管理体系仍须严格遵守《单采血浆站质量管理规范》运行，只是转变为企业根据《药品生产质量管理规范》而建立的原料血浆生产与质量管理体系之下的一个子体系。虽然《药品生产质量管理规范》与《单采血浆站质量管理规范》主旨是一致的，但部分规范细则仍有出入，特别是在2010年修订的《药品生产质量管理规范》［6］颁布之后，个别细节上的出入更为突出，例如，2010年修订的《药品生产质量管理规范》明确要求产品质量回顾分析应在药品生产质量管理活动中发挥重要作用，然而现行《单采血浆站质量管理规范》对产品质量回顾分析却没有明确规定，大多数单采血浆站未能开展此项质量管理工作，且由于缺乏规范的指导，也不具备为企业收集和整理产品质量回顾分析所需数据的能力，导致企业的产品质量回顾分析很难涵盖单采血浆站的数据，无法充分发挥产品质量回顾分析的作用。事实上，根据不同规范所建立的母体系与子体系间还存在着诸多衔接不协调的环节，不利于整个体系的运行。为了消除此种不利因素，企业与单采血浆站都宜主动探索，积极开展相应规范中未曾要求但有利于体系衔接和体系运作效率提高的工作。

除上述缺点之外，新型管理体系在具体运行过程中还存在其他问题，例如现阶段企业中缺乏同时精通《药品生产质量管理规范》和《单采血浆站质量管理规范》的质量管理人员。企业必须在实践中及时发现并不断改正这些不足，才能使该体系在原料血浆的生产与质量管理活动中发挥更大的作用。

3 新型原料血浆生产与质量管理体系的GM P认证检查中需重视的环节

基于药品GMP的新型原料血浆生产与质量管理体系伴随我国对单采血浆站管理政策的调整而出现，与传统的管理体系存在很大的不同，因此对GMP认证检查工作也提出了新的要求。经过对该新型体系与传统体系相比较后，笔者认为在对新型体系进行GMP认证检查的过程中应重视子体系与母体系的衔接环节，尤其需关注现场质量审计和质量评价内容等环节。

3.1 单采血浆站的现场质量审计

目前，单采血浆站的质量管理体系仍作为一个相对独立的子体系在运行，与企业的质量管理母体系间难免有某些不协调之处，定期的质量审计能消除子体系与母体系衔接时可能存在的漏洞;此外，大多数单采血浆站分布广、距离血液制品生产部门较远，企业质量管理部门所派出的质量保证人员及内部质控员人数有限，且现场检查时间不足，现有的信息交换系统亦不足以让企业同步而全面地掌握单采血浆站的质量管理情况，必须依靠定期的质量审计来弥补该方面的不足。因此，尽管企业已将单采血浆站作为一个部门进行管理，但仍应按照《药品生产质量管理规范》中的要求定期对单采血浆站进行质量审计。检查员在对建有该体系的企业进行GMP认证检查时，宜特别关注企业对单采血浆站的现场质量审计，包括审计内容、周期、审计人员的组成和资质以及审计报告等，以防止因把单采血浆站作为企业的一个部门而忽略对其进行质量审计。

3.2 原料血浆放行的质量评价内容

单采血浆站的生产与质量管理水平直接影响原料血浆的质量。传统的原料血浆生产与质量管理体系下，大多数企业在原料血浆放行时，对单采血浆站的质量评价内容主要为单采血浆站的资质及其提供的检验报告，未包括单采血浆站的生产与质量管理具体情况。而新型管理体系建立后，企业把单采血浆站的所有生产与质量管理具体情况(如偏差处理是否合理以及企业驻单采血浆站的质量保证人员是否已充分履行质量管理职责等)纳入原料血浆及成品放行时的质量评价内容中，因而能获得更多的单采血浆站生产与质量管理活动信息，使原料血浆及成品放行的质量评价内容更加全面。对该体系进行GMP认证检查时，检查员应关注企业是否已做到这一点。

3.3 其他

除单采血浆站的现场质量审计和原料血浆放行的质量评价内容之外，对于该体系的其他环节，如检测试剂的技术评价以及单采血浆站文件管理等，在GMP认证检查时也须给予关注，此举能在全面评价企业原料血浆质量管理是否合格的同时，促进企业对该体系的不断完善与发展。另外，GMP认证检查机构可通过制定针对该体系的检查细则对检查措施进行指导，以控制现场检查时可能存在的因检查员知识水平不足而出现漏检等问题所导致的风险［7］。

4 结语

原料血浆的质量关系到成品的安全性和有效性。由于原料血浆可能含有经血液传播的病原体，存在一定的安全性风险，建立有效的原料血浆生产与质量管理体系是对血液制品生产企业的基本要求。本文介绍的这种基于药品GMP的新型原料血浆生产与质量管理体系可有效提高工作效率及原料血浆质量，具有传统管理体系所不能比拟的优势，个别企业已经初步建立起该体系，还有部分血液制品生产企业的原料血浆生产与质量管理体系正在逐步向该体系转型。笔者希望该管理体系能对血液制品生产企业管理层的决策有所帮助，同时也希望能给GMP检查员提供一些启发，在对该体系进行GMP认证检查时充分关注到本文所提及的重要环节。鉴于笔者调研的企业数目有限以及个人知识水平的欠缺，本文可能尚存不足之处，恳请读者指正。

［1］ 中华人民共和国卫生部.单采血浆站管理办法［S］.国家卫生部令第58号，2008.

［2］ 中华人民共和国卫生部.单采血浆站质量管理规范［S］.国家卫生部卫医发〔2006〕377号，2006.

［3］ 中华人民共和国国务院.血液制品管理条例［S］.国务院令第208号，1996.

［4］ 中华人民共和国国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范(1998年修订)［S］.国家药品监督管理局局令第9号，1999.

［5］ 中华人民共和国卫生部.关于单采血浆站转制的工作方案［S］.国家卫生部卫医发〔2006〕118号，2006.

［6］ 中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)［S］.国家卫生部令第79号，2011.

［7］ 江映珠，邹毅.药品GMP认证现场检查质量风险分析与控制［J］.广东药学院学报，2010，26(3):302-304.