5-溴-2-甲氧基苯酚的合成

陈正许 蒋成君

（1.浙江新东港药业股份有限公司 浙江 台州 318000；2.浙江科技学院生物与化学工程学院 浙江 杭州 310023）

5-溴-2-甲氧基苯酚（5-bromo-2-methoxyphenol）是一种重要的农药、医药中间体，可用于合成治疗高血压药物阿里克仑［1］。

5-溴-2-甲氧基苯酚有3条主要合成路线：（1）以邻甲氧基苯酚为原料［2-5］，对酚羟基进行磺酰基保护，溴代琥珀酰亚胺溴化，脱保护合成，这条路线中所用溴化试剂溴代琥珀酰亚胺价格昂贵。（2）以5-溴-2-甲氧基苯甲醛为原料［6-8］，但是5-溴-2-甲氧基苯甲醛本身价格就比较昂贵。（3）以2，4-二溴苯甲醚为原料［9］在丁基锂、三甲氧基硼的作用下合成5-溴-2-甲氧基苯酚，此路线反应条件苛刻，原料不易得到。

本文对以邻甲氧基苯酚为原料的路线进行改进，对酚羟基乙酰化保护，液溴溴化，脱保护合成5-溴-2-甲氧基苯酚。其合成路线如下所示：

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

WRS-2A型熔点测定仪（上海物理光学仪器厂）；500兆核磁共振仪（瑞士Bruker公司）；元素分析仪（EuroEA3000）

邻甲氧基苯酚（工业级，含量≥99％，上海市鑫隆化工有限公司）；溴素（工业级，含量≥99％，常州市诚邦化工有限公司）；其他试剂均为分析纯或化学纯，未经处理直接使用。

1.2 实验步骤

1.2.1 乙酰愈创木酚的合成

在3000mL四口烧瓶中加入124.0g（1mol）邻甲氧基苯酚，2000mL醋酸酐，在强烈搅拌下滴加10mL浓硫酸，混合物升温到100℃反应6h，然后冷却到25℃，取样GC检测原料已反应完全，用2000mL二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷层用500mL饱和食盐水洗涤一次，回收溶剂二氯甲烷，得到淡黄色液体160.6g，收率96.6％。

1H NMR（CDCl3）：δ2.26（s，3H），3.78（s，3H），6.70～7.15（m，4H）；13C NMR，δ20.25，55.58，112.30，120.50，122.63，151.00，168.65；元素分析C9H10O3，理论值，C，65.05；H，6.07；测定值，C，65.00；H，6.10％。

1.2.2 5-溴乙酰愈创木酚的合成

在500mL四口烧瓶中加入150g（0.9mol）乙酰愈创木酚，冰醋酸240mL，碘2.5g（0.01mol）在25℃，搅拌下滴加液溴160g（2mol），滴加完毕，加热到100℃反应10h，反应混合物冷却到室温，用3000mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用500mL饱和亚硫酸钠洗涤，然后用500mL饱和食盐水洗涤，回收乙酸乙酯得到粗品，淡黄色胶状物180.0g，纯度98.3％，收率80.2％。

1H NMR（CDCl3）：δ2.30（s，3H），3.75（s，3H），6.75（d，1H），7.18（d，1H），7.24～7.29（d，1H）；13C NMR，δ20.20，55.80，111.65，113.50，125.80，129.35，140.20，150.40，168.25；元素分析：C9H9BrO3理论值C，44.11；H，3.70；测量值，C，44.00；H，3.60％。

1.2.3 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成

在3000mL四口烧瓶中加入5-溴乙酰愈创木酚147.0g（0.6mol）、10％碳酸氢钠840g（1mol）、甲醇600mL，在氮气保护下回流3h，加入2000mL乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层用1000mL饱和食盐水洗涤，回收乙酸乙酯，得到5-溴-2-甲氧基苯酚的粗品，用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体101.1g，收率83.0％。

mp：102℃～103℃，1H NMR（CDCl3）：δ3.78（s，3H），6.60（d，1H），6.83～6.90（d，1H），6.98（d，1H）；13C NMR（CDCl3）：δ56.00，111.90，113.40，117.95，122.76，145.90，146.60，159.75.元素分析：C7H7BrO2理论值C，41.41；H，3.48；测定值C，41.38；H，3.52％。

2 结果与讨论

2.1 关于合成乙酰愈创木酚的探讨

在愈创木酚分子结构中，苯环上连有羟基和甲氧基两个强供电子基，容易被氧化，且羟基的定位效应比甲氧基强，溴化时目标产物的收率很低，为了保证溴化反应的顺利进行及溴化的定位，将愈创木酚经乙酸酐乙酰化后，乙酰基钝化了芳环并改变了其定位特性，增大了甲氧基邻位的位阻，使溴化时顺利的进入5-位。醋酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，用酸酐为酰化剂进行酰化时多在酸或碱催化下进行，常用的催化剂有硫酸、氯化锌、三氟化硼、吡啶等。实验中加入浓硫酸可以加快反应的进行，其酸催化反应过程如下：

2.2 关于合成5-溴乙酰愈创木酚的探讨

实验研究中发现用溴代琥珀酰亚胺溴化乙酰愈创木酚时的收率为93.5％，但是溴代琥珀酰亚胺价格昂贵。用分子溴的取代反应，通常在醋酸溶液中进行，对溴分子而言，为二级反应，因为必须用另一分子的溴来极化溴分子才能进行正常速度的溴代反应。加入碘可以加快反应的进行，因为I2Br-比Br3-更易生成，于是提高了反应速度。探索实验中发现滴加溴的速度在整个反应中很重要，溴滴加速度过快会导致体系温度急剧升高，溴蒸汽逸出。

2.3 关于合成5-溴-2-甲氧基苯酚的探讨

在实验过程中发现，水体系需要的温度较高，水的量过多会给后处理带来困难，难以萃取，所以减少水的用量对于产品与后处理都有举足轻重的作用。纯粹的甲醇反应效率较低，反应时间较慢，甲醇/水为混合溶剂的反应体系，该体系能顺利的脱乙酰基，反应得到了改善，反应速率大幅度提高，水解程度得到较好的控制。

3 结论

本文对邻甲氧基苯酚为原料经酚羟基保护合成5-溴-2-甲氧基苯酚的路线进行改进，采用乙酰基保护，液溴直接溴化，脱乙酰基合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法，总收率为64.3％。利用此法合成出的5-溴-2-甲氧基苯酚其价格在目前市场上具有一定的竞争优势。

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