重组人血小板生成素治疗血液肿瘤化疗后血小板减少的系统评价

黄 琳，刘 一，任晓蕾，赵立波（北京大学人民医院药剂科，北京市100044）

化疗后长期骨髓抑制导致严重感染及出血是恶性血液肿瘤患者死亡的重要原因。目前针对化疗后重度血小板减少（＜20×109·L－1），多采用血小板悬液预防性输注，减少严重出血的危险。然而，血小板保存时间短、来源紧张，反复输注血小板可增加输血反应和输血相关性传染病的风险，长期应用容易出现血小板抗体而形成无效输注。血小板生成素是造血生长因子之一，通过与其特异性受体人促血小板生成素受体（cMpl）结合而产生生物学效应，即调节巨核细胞增殖、分化、成熟并分裂形成有功能的血小板。目前国内不少临床研究表明,重组人血小板生成素（rhTPO）可用于血液肿瘤化疗后血小板减少的治疗，但其疗效和安全性尚缺乏相关证据的系统评价。本研究对rhTPO治疗血液肿瘤化疗后血小板减少的疗效和安全性进行系统评价，并结合临床实际，评价rhTPO的应用价值。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计。随机对照试验（RCT）、半随机对照试验或系统评价。

1.1.2 纳入患者类型。临床试验纳入的患者男女不限，年龄18～75岁。入选者符合以下条件：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能分级≤2级；在前一次化疗周期内，血小板计数最低值≤75×109·L－1；临床需继续接受至少2个周期以上的相同化疗方案，剂量调整为±10%；在前一次化疗后已获得适当的血液学恢复，但血小板计数恢复后的最高值≤400×109·L－1。主要排除标准：血清转氨酶和胆红素大于正常值上限的1.5倍；肌酐大于1.5 mg·dL－1；严重心肺功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；有血栓病史者。

1.1.3 干预措施。①非随机自身对照试验：试验组在试验周期化疗后6～24 h 内，皮下注射rhTPO 1 µg·kg－1，每日1次，疗程14 d。用药未达14 d时，如血小板计数与化疗后最低值相比上升50×109·L－1，出现世界卫生组织（WHO）不良反应分级标准3级以上的反应则停止继续给药。对照组未使用rhTPO及其他血小板生成因子，仅在对照周期出现重度血小板减少时给予血小板输注。②随机开放对照试验：试验组于化疗后72 h开始接受rhTPO皮下注射，剂量为1 µg·kg－1，每日1次，疗程为14 d；如血小板≥50×109·L－1持续2 d或血小板恢复到≥100×109·L－1，即可停止给药。对照组未使用rhTPO及其他血小板生成因子。无论试验组还是对照组，当血小板≤20×109·L－1时，均予以血小板输注。本研究中，rhTPO注射液均为沈阳三生制药股份有限公司生产。

1.1.4 结局指标。比较试验周期与对照周期化疗后血小板降至最低值的差别；血小板计数恢复的最高值；血小板＜50×109·L－1持续天数；血小板恢复到≥100×109·L－1的天数；血小板输注量；不良反应发生率。

1.2 检索策略

计算机检索MEDLINE（1966年－2011年4月）、EMBASE（1974年－2011年4月）、Cochrane图书馆系统评价资料库（CDSR）（2010年第4期）、Cochrane协作网对照试验中心注册数据库（2010年第4期）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978年－2011年4月）和中国期刊全文数据库（1979年－2011年4月）。以rhTPO名称的不同表述方法及商品名（中文：重组人血小板生成素、特比澳；英文：recombinant human thromobopoietin）以及血小板减少的不同表述方法（中文：血小板减少；英文：thrombocytopenia）作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取。制定文献登记表，对文摘所示信息进行采集。查找纳入评价文献的全文，2名评价员经统一培训后按统一规范的评价方法独立评价，逐篇阅读初选文献，填写单个文献信息采集表。提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、不良反应情况报告、是否采用盲法、是否采用分配隐藏、是否进行了随访、有无失访、结论推导及评价人等。

1.3.2 质量评价。纳入研究的方法学质量使用Jadad改良法制定的量表进行评价。该法对Jadad法[1]进行了改良，对纳入研究是否进行了分配隐藏进行评价，以补充Jadad评分的不足。具体方法如下：随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；撤出与退出，描述了为1分，未描述为0分。记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。由2名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网制定的RevMan 5.1软件作Meta分析。计量资料如血小板计数最低值以及恢复的最高值、血小板＜50×109·L－1持续天数、血小板≥100×109·L－1的天数、血小板输注量等采用加权均数差值（WMD）作为疗效分析统计量，以95%可信区间（CI）表示。计数资料如不良反应发生率用比值比（OR）作为疗效分析统计量，二者均以95%CI表示。使用χ2检验进行异质性检验（检验水准为α＝0.1）。当检验无异质性（P＞0.1，Ι2＜50%）时，采用固定效应模型进行数据合并分析，计算总的相对危险度（RR）、WMD或SMD值和95%CI；如研究间存在异质性（P≤0.1，Ι2≥50%），根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性；如异质性仍存在，但临床上提示存在同质性，可进行合并，则应用随机效应模型进行Meta分析；若异质性过大导致不能合并则采用描述性分析；如异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的特征和质量评价

经过初步检索和筛选，共收集到7篇已发表的有关rhTPO治疗血液肿瘤化疗后血小板减少的随机对照及半随机对照研究，均为中文文献，无相关的系统评价。6项研究Jadad改良法评分＜3分，为低质量文献，其中1篇[2]为随机交叉对照研究，5篇[3～7]为自身对照研究。1项研究[8]Jadad改良法评分＞3分，为多中心、随机开放、对照研究，描述了基线相似性，未使用盲法。各研究的基本特征见表1（表1中，①代表血小板最低值；②代表血小板最高值；③代表血小板＜50×109·L－1持续天数；④代表血小板恢复≥100×109·L－1的天数；⑤代表血小板输注量；⑥代表不良反应发生率）。

2.2 血小板计数

纳入7项研究，共421例，试验组241例，对照组180例。Meta分析结果显示，用rhTPO前，试验组与对照组患者血小板最低值差异无统计学意义（WMD＝1.06，95%CI（－0.08，2.20），P＞0.05）；用rhTPO后，患者血小板计数发生明显变化，恢复的最高值相应升高，与对照组比较差异有统计学意义（WMD＝67.19，95%CI（32.1，101.58），P＜0.01），提示应用rhTPO能提高化疗后患者血小板计数恢复的最高值和增加值（差值）。

2.3 血小板＜50×109·L－1的持续天数

纳入3项研究，共303例，试验组182例，对照组121例。Meta分析结果显示，试验组血小板＜50×109·L－1的持续天数明显短于对照组，差异有统计学意义（WMD＝－3.35，95%CI（－4.51，－2.18），P＜0.010），提示应用rhTPO能缩短化疗后血小板＜50×109·L－1的持续时间。

2.4 血小板恢复到≥100×109·L－1的天数

纳入5项研究，共280例，试验组140例，对照组140例。Meta分析结果显示，试验组血小板恢复到≥100×109·L－1的天数明显短于对照组，差异有统计学意义（WMD＝－2.97，95%CI（－4.63，－1.32），P＜0.01），提示应用rhTPO能加快化疗后血小板的恢复速度。

2.5 血小板输注量

表1 纳入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

纳入6项研究，共401例，试验组231例，对照组170例。Meta分析结果显示，组内有统计学异质性（P＜0.01，I2＝73%），采用随机效应模型进行分析，试验组患者化疗后血小板输注量少于对照组，差异有统计学意义（WMD＝－2.58，95%CI（－4.92，－0.24），P＜0.05），提示应用rhTPO能减少化疗后血小板输注量。

2.6 不良反应发生率

纳入6项研究，共401例，试验组231例，对照组170例。各项研究中与rhTPO相关的不良反应，主要有轻度嗜睡、头晕、阵发性视野缺损、过敏样反应、高血压、皮疹等，程度一般较轻，停药后可消失，无血栓事件发生。Meta分析结果显示，2组不良反应发生率分别为12.6%和2.4%，差异有统计学意义（OR＝4.69，95%CI（1.90，11.58），P＜0.01），提示rhTPO组患者不良反应高于对照组。

3 讨论

血液肿瘤化疗后骨髓抑制期间，常有中重度血小板减少，易导致出血，是患者化疗后早期死亡的重要原因之一[9]。长期以来，血小板输注一直是严重血小板减少的标准治疗方法[10]，对骨髓抑制性化疗所致的一过性血小板减少疗效肯定。但血小板保存时间短、来源紧张且费用较高，并且可能发生输血反应、感染、诱发自身抗血小板抗体等，限制了血小板输注的临床应用。血小板生成素是调节巨核细胞系分化发育的内源性细胞因子，主要来源于胎肝、成人肝、肾及骨髓基质细胞，通过与其特异性受体Mpl结合而发挥生物学作用，升高血小板。rhTPO是利用基因重组技术合成的一种造血生长因子，它能刺激造血干细胞系向巨核细胞分化，并刺激巨核细胞发育和成熟，产生和释放有功能的血小板，在目前已知的细胞因子中对巨核细胞生长及血小板生成的调节作用最强[11]。临床前研究表明，rhTPO能明显刺激血小板生成，增加外周血小板计数，且对其形态与功能无任何影响[12，13]。因此，对于化疗后处于骨髓抑制期、血小板减少的肿瘤患者，临床尝试应用rhTPO治疗，可克服单纯输注血小板的不足，对尽早提升血小板计数、减少出血并发症及降低死亡率具有重要的临床意义。

药理、生理学研究的结果只能作为低质量的证据。按照目前临床治疗学发展的趋势，选择治疗措施应遵循高质量的临床研究证据，即这些治疗措施应在临床研究中被证实能够改善患者的临床指标，特别是改善结局指标。而在临床证据中，系统评价被列为一级证据，具有最高的可信度。本系统评价发现，rhTPO能够缩短成人血液肿瘤患者化疗后血小板＜50×109·L－1的持续天数，加快血小板的恢复速度（≥100×109·L－1），提高血小板恢复的最高值和增加值，并间接减少血小板输注量，这些评价结果也与其病理生理学基础一致。同时，应用rhTPO后可明显增加血小板的计数，其最可能的副作用就是发生血栓事件。本系统评价所纳入的临床试验均未发现这种副作用，可能与产生的血小板形态及功能均正常有关。系统评价结果显示，应用rhTPO组患者不良反应高于对照组，但各临床试验中不良反应均少而轻微。因此，应用rhTPO治疗成人血液肿瘤化疗后血小板减少具有较好的安全性。

然而，rhTPO用于成人血液肿瘤化疗后血小板减少治疗的临床研究存在较多问题，研究质量较低，无法为rhTPO的有效性和安全性提供足够的证据。研究中的主要问题包括：（1）临床研究多为自身对照研究，缺乏对照组，难以客观评价其疗效；（2）纳入研究中无一篇采用分配隐藏，易发生选择性偏倚和测量性偏倚；（3）纳入研究中无一篇采用盲法，易发生测量性偏倚；（4）研究中未检索到阴性结果的研究，在样本量普遍较小的情况下，存在阴性结果研究未被发表的可能性，因此不能排除发表偏倚对于研究结果的影响。

综上所述，尽管rhTPO治疗成人血液肿瘤化疗后血小板减少存在一定的病理生理学基础，我们的系统评价也证实对于血液肿瘤化疗后血小板减少患者，rhTPO是一个值得期待的升血小板药，但其疗效和安全性尚需高质量临床研究证据的支持。

[1] JadadAR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1.

[2] 陈协群，白庆咸，王一苇，等.重组人血小板生成素治疗特发性和血液肿瘤化疗后血小板减少症的Ⅲ期临床研究[J].第四军医大学学报，2004，25（3）：261.

[3] 黄 梅，张东华，孙汉英，等.应用重组人血小板生成素（rhTPO）临床观察[J].中国血液流变学杂志，2005，15（1）：105.

[4] 何 静，吴秋玲，黎纬明，等.重组人血小板生成素在急性髓系白血病诱导缓解期后的临床运用[J].临床血液学杂志，2004，17（3）：143.

[5] 李 骏，柴 铁，褚金龙，等.重组人血小板生成素在老年急性髓细胞白血病中的应用[J].中国肺癌杂志，2009，12（6）：659.

[6] 庞 缨，蔡晓东，叶 絮，等.重组人血小板生成素治疗白血病化疗后血小板减少的初步观察[J].血栓与止血学，2009，15（1）：17.

[7] 白春梅，邹晓阳，赵永强，等.重组人血小板生成素治疗化疗诱导的重度血小板减少的临床研究[J].中华医学杂志，2004，84（5）：397.

[8] 夏 震，陈 瑜，杜 欣，等.重组人血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少[J].中华血液学杂志，2010，31（3）：190.

[9] Estey E.Reducing mortality associated with immediate treatment complications of adult leukemias[J].Semin Hematol，2001，38（4 Suppl 10）：32.

[10] 宋丽楠，刘 巍.化疗后血小板减少症的治疗进展[J].现代肿瘤医学，2007，15（2）：281．

[11] 童荣生，彭 成，叶松柏.2008年美国FDA批准新药点评[J].中国药房，2010，21（17）：1 611.

[12] Vadhan-Raj S.Recombinant human thrombopoietin in myelosuppressive chemotherapy[J].Oncology（Williston Park），2001，15（7 Suppl 8）：35.

[13] Kuter DJ，Goodnough LT，Romo J，et al.Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors[J].Blood，2001，98（5）：1 339.