罗格列酮氧钒配合物的合成及表征

廖家荣，甘勇军，严明志，张 倩，胡湘南#（.四川遂宁市中医院药剂科，遂宁市69000；.重庆医科大学药学院，重庆市 40006）

钒元素在植物和动物细胞中浓度仅为10－8mol·L－1[1]。钒有三价、四价、五价等化合态，通常以钒氧键的形式存在，与氮和硫也容易形成较强的配位键[1]。因此，氧钒在生物体内具有独特生理作用。生理浓度的氧钒能抑制蛋白酪氨酸磷酸化酶（Protein-tyrosine-hosphatases，PTP），具有胰岛素增敏剂的作用[2]。正是因为氧钒作为胰岛素增敏剂作用机制新颖，全世界的科学家开始大量地合成和寻找具有高效、低毒的钒配合物及盐，以期能找到高效、低毒的氧钒化合物应用于临床[3]。基于此，本文选择同样具有胰岛素增敏作用的过氧化物体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动药罗格列酮（噻唑烷二酮）作为氧钒的配体，与氧钒配合希望达到以下目的：（1）具有双重作用机制；（2）减少氧钒的使用剂量，降低单独的氧钒化合物的毒性和/或降低单独使用噻唑烷二酮化合物的毒性[4]；（3）具有一定的脂溶性，以提高氧钒的生物利用度；（4）性质稳定，利于体内的运转。基于此，笔者选择罗格列酮作为氧钒的配体，合成了一种新型的氧钒配合物，并进行了结构表征。

罗格列酮的化学结构见图1。

图1 罗格列酮的化学结构Fig 1 Chemical structure of rosiglitazone

1 仪器与试药

ICP-AES型等离子发射光谱仪（美国热电公司）；AC 300核磁共振仪（瑞士Bruker公司）；FT-IR200傅立叶红外光谱仪（美国Thermo Nicolet公司，溴化钾（KBr）压片）。

罗格列酮（北京高盟化工有限公司，批号：990821，纯度：＞99.5%）；五水硫酸氧钒（分析纯，美国Aldrich公司）；乙醇为分析纯。

2 方法与结果

2.1 罗格列酮氧钒配合物的合成

在装有回流冷凝管的反应瓶中，加入罗格列酮3.57 g（0.01 mol）、乙醇50 mL，加热使罗格列酮溶解。加入5 g（0.02 mol）五水硫酸氧钒（加水10 mL溶解）加热搅拌回流反应，很快有墨绿色沉淀生成；继续回流3 h，自然冷却后，抽滤，乙醇洗涤3次后用水洗涤3次，干燥，得墨绿色固体0.6 g。

2.2 产物的组成及溶解性

采用等离子体发射光谱仪测定本品中钒元素的含量，钒含量为18.57%，由此推导其化学式符合（VO）2C18H19N3O3S·3H2O。产物在1 mol·L－1氢氧化钠、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）中可溶，在水中微溶，在甲醇中不溶。

2.3 产物的表征与结构

2.3.1 核磁共振氢谱。取罗格列酮和罗格列酮氧钒配合物于核磁共振仪上测定，核磁共振氢谱（1H-NMR）图见图2。

由图2可见，罗格列酮及配合物的核磁共振谱基本一致，δ 12.02单峰，宽而小，1个氢，是噻唑烷二酮环N-H中的氢；δ8.07、δ6.72各为双重峰，δ7.55、δ6.60各为三重峰，都是1个H，其为吡啶环上的4个氢；δ7.14、δ6.86各为双重峰，各为2个H，分别是苯环上的4个氢；δ4.84～4.88为多重峰，1个H为噻唑烷二酮碳原子上的氢；δ3.04～3.30也为多重峰，2个H，是噻唑烷二酮与苯环相连的亚甲基上的2个氢；δ4.11和δ3.90均为三重峰，各有2个H，这是相邻2个碳上—CH2—CH2—上面的4个氢，与氧原子相连的亚甲基在低场δ4.11，与N原子相连的亚甲基在高场δ3.90；δ3.06为单峰，3个H，是罗格列酮中与N相连的甲基上的3个氢。以上分析说明，配合物中罗格列酮的结构没有发生变化。

图2 核磁共振氢谱图A.罗格列酮；B.罗格列酮氧钒配合物Fig 2 1H-NMR spectraA.rosiglitazone；B.Rosiglitazone oxovanadium complexes

2.3.2 红外光谱。取罗格列酮、五水硫酸氧钒、罗格列酮与五水硫酸氧钒按摩尔比1∶2比例混合的混合物、罗格列酮氧钒配合物进行红外光谱分析，光谱图见图3。

由图3可见，罗格列酮与五水硫酸氧钒混合物的红外光谱（图3C）与配合物（图3D）的图谱明显不同，混合物的红外光谱是罗格列酮（图3A）和五水硫酸氧钒的红外光谱（图3B）的加合或重叠。在混合物中，罗格列酮的N—H振动（3 416 cm－1）被掩盖在五水硫酸氧钒（3 413 cm－1）的水峰中（O—H），在混合物中表现为3 419 cm－1。混合物中的2 943、1 331、1 312 cm－1表征罗格列酮的甲基和亚甲基的伸缩振动和弯曲振动的吸收，在罗格列酮中表现为2 937、1 330、1 311 cm－1。混合物中的1 735、1 694 cm－1表征罗格列酮硫代酯及噻唑烷二酮中酰胺的羰基的振动吸收，在罗格列酮中表现为1 738、1 694 cm－1峰。混合物中的1 645 cm－1是来自五水硫酸氧钒中的吸收，在五水硫酸氧钒中表现为1 635 cm－1。混合物中1 610、1 511、1 475、1 447 cm－1表征罗格列酮中芳环骨架振动吸收，1 246 cm－1表征罗格列酮中芳醚的振动吸收，与罗格列酮的吸收一致，说明罗格列酮的芳醚氧也没有发生反应。

在配合物中，3 503 cm－1表征O—H振动吸收，说明产物中可能有水分子存在，且水的O—H与五水硫酸氧钒中的水峰相比，明显向高波数移动，说明水可能参与了配合；在罗格列酮中3 416 cm－1表征N—H振动，说明N—H参与了配合，其振动吸收被掩盖或消失；1 748、1 695 cm－1分别表征罗格列酮中硫代酯和酰胺的羰基的振动吸收；1 645 cm－1表征五水硫酸氧钒中的吸收，其在五水硫酸氧钒表现为1 675 cm－1，明显向低波数移动，可能参与了配合；1 615、1 511 、1 465、1 414 cm－1表征苯环骨架振动吸收，1 246 cm－1表征芳醚的振动吸收，与罗格列酮基本一致，说明苯环和芳醚的氧均未参与与氧钒的配合；978 cm－1表征V＝O的振动吸收[5]，说明配合物含有氧钒。罗格列酮氧钒配合物与混合物及五水硫酸氧钒的红外光谱有明显的区别，说明本墨绿色产品不是五水硫酸氧钒与罗格列酮的混合物，推断应该是1个新化合物。

图3 红外光谱图A.罗格列酮；B.五水硫酸氧钒；C.罗格列酮与五水硫酸氧钒的混合物；D.罗格列酮氧钒配合物Fig 3 Infrared spectraA.rosiglitazone；B.VOSO4·5H2O；C.mixture of rosiglitazone and VOSO·45H2O；D.Rosiglitazone oxovanadium complexes

综合上述核磁共振氢谱、红外光谱等分析结果，罗格列酮氧钒配合物可能是配合到2个位置：其一是罗格列酮中吡啶环及叔胺上；其二可能是噻唑烷二酮中的氮原子和硫原子；结合3分子的水，罗格列酮氧钒配合物的结构可能如图4所示。

图4 罗格列酮氧钒配合物可能的结构图Fig 4 Speculative structure of Rosiglitazone oxovanadium complexes

3 讨论

在反应过程中，增加五水硫酸氧钒的量，如增加到10 g，其收率并不增加。这是因为罗格列酮与五水硫酸氧钒反应后的母液显酸性，其pH值为1～2，酸性条件可能使罗格列酮成硫酸盐，硫酸盐的形成，占据了N原子上的孤对电子，使氧钒的配合不再发生，因此收率不再增加。

在反应过程中，加入适量的三乙胺调节其pH至6，产率会大大提高；但若pH高于7，产物中会有杂质生成，难以除去。因此最适的反应pH值应为6。

[1] 杨晓改，杨晓达，王 夔.钒化合物生物效应的化学基础和药用前景-金属药物研究的化学问题[J].化学进展，2002，14（4）：279.

[2]Peters KG，Davis MG，Howard BW，et al.Mechanism of insulin sensitization by BMOV（bis maltolato oxo vanadium）；unliganded vanadium（VO4）as the active component[J].J Inorg Biochem，2003，96（2-3）：321.

[3] Thompson KH，Orvig C.Vanadium in diabetes：100 years from Phase 0 to PhaseⅠ[J].J Inorg Biochem，2006，100（12）：1 925.

[4] Yoram Shechter，Itzhak Goldwaser，Marina Mironchik，et al.Historic perspective and recent developments on the insulin-like actions of vanadium；toward developing vanadium-based drugs for diabetes[J].Coordination Chemistry Reviews，2003，237（1）：3.

[5] 安丽荣，霍 雯，常艳玲，等.氧钒配合物的生物活性研究及其量化计算[J].西北大学学报，2004，2（2）：1.