α-生育酚琥珀酸酯及其生物学功能研究进展

张旭晖,王 恬

南京农业大学动物科技学院,南京 210095

α-生育酚琥珀酸酯及其生物学功能研究进展

张旭晖,王 恬＊

南京农业大学动物科技学院,南京 210095

α-生育酚琥珀酸酯 (α-tocopherol succinate,α-TOS)是维生素 E最主要成份α-生育酚 (α-tocopherol,α-TOH)的一种酯化衍生物。近年来的研究发现,α-TOS除作为维生素 E的供应前体外,还具有α-TOH所不具有的特殊生物功效。本文简述了α-TOS的理化性质与结构、吸收与代谢,着重综述其在免疫调节、细胞保护、抗肿瘤等方面的独特生物学作用及相关机制。

α-生育酚琥珀酸酯;免疫调节;细胞保护

α-生育酚琥珀酸酯 (α-tocopherol succinate,α-TOS)是维生素 E最主要成份α-生育酚(α-tocopherol,α-TOH)的一种酯化衍生物。作为天然抗氧化剂,维生素 E在体内的抗氧化作用已得到公认。但维生素 E在储存和应用过程中易被氧化,因而常将其酯化衍生物作为商业的供应形式,α-TOS即是其中的一种。近年来的研究发现,α-TOS除了作为维生素 E的供应前体外,结构的变化还赋予了α-TOH所不具有的新的独特的生物功效,使其具有较高的研究价值和广阔的开发前景而倍受关注。本文综述α-TOS的独特生物学功能及其潜在机制。

1 α-TOS的理化性质与结构

1.1 α-TOS的理化性质

α-TOS外观为白色的针状晶体,分子式为 C33H54O5,分子量 530.76,CAS:4345-03-3,熔点 73～78℃,在乙醇中的最大紫外吸收波长为 285 nm(38.5),不溶于水,易溶于有机溶剂。

1.2 α-TOS的结构

1.2.1 α-TOS的分子结构

图 1 α-TOH和α-TOS功能结构域Fig.1 Functional domains ofα-TOH andα-TOS

α-TOH是苯并二氢吡喃的衍生物,基本化学结构为生育酚,具有β-色酮环和一个植醇侧链。其β-色酮环上 6位羟基可与自由基反应,生成稳定的生育酚半醌自由基,阻止氧化反应的继续进行,保护生物膜中脂质和多不饱和脂肪酸不被自由基氧化。α-TOS是α-TOH的游离羟基与琥珀酸的一个羧基酯化所形成的酯类衍生物,具有一个游离的羧基,呈弱酸性。由于α-TOH中具有抗氧化活性的羟基已被酯化,因而完整的α-TOS不具备α-TOH的抗氧化活性,但在空气中比较稳定,不易因环境原因如温度,紫外光照射,空气等氧化。

1.2.2 α-TOS的分子结构域

α-TOS分子可分为三个基团结构域,即功能结构域 I(如,α-TOH的羟基、α-TOS的琥珀酸基团)、信号结构域 II(β-色酮环部分)和疏水结构域 III(植醇侧链),α-TOH和α-TOS的功能结构域见图 1。其生物学功能分别为具抗氧化或诱导凋亡活性,作用于 PP2A/PKC途径及嵌入生物膜或脂蛋白[1]。

2 α-TOS的吸收与代谢

α-TOS进入肠道后被胰脏非特异性酯酶及肠粘膜细胞酯酶水解,释放出游离的α-TOH[2]。游离的α-TOH和膳食中脂质的消化产物与肠粘膜细胞产生的载脂蛋白结合,掺入乳糜微粒,经毛细淋巴管吸收后进入血液循环,由肝细胞分泌的特异α-生育酚转运蛋白 (α-tocopherol transfer protein,α-TTP)将α-TOH转运到极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein,VDLP)内[3],由 VDLP携带并运输到体内各组织器官,以脑和肾上腺内含量最高。在机体组织中存在大量可特异结合生育酚的生育酚结合蛋白(tocopherol-associated protein,TAP),与 VDLP转运来的生育酚结合,并被吸收到组织细胞内[4],然后进入淋巴和血液循环,发挥生育酚的生理功能。在组织中生育酚主要被氧化为生育醌,再还原为生育氢醌后与葡萄糖醛酸结合,随胆汁排排入肠道,同粪便一同排出体外[5];部分生育酚经侧链ω-氧化和β-氧化,形成生育酸和生育酸内酯,然后与葡萄糖醛酸结合经肾脏随尿液排出[6]。被水解下来的乙酸、琥珀酸等基团可直接参与体内代谢。

静脉注射和肌肉注射α-TOS可避开胰非特异性酯酶及肠粘膜细胞酯酶对其的水解作用,α-TOS与血液内的脂蛋白结合,随血循环直接到各器官组织发挥α-TOS的功效。α-TOS随血液循环到肝脏后,被肝细胞内酯酶水解释放出游离的α-TOH,α-TOH再被分泌到血液中进行循环与代谢[7,8]。

图 2 α-TOS的吸收代谢通途示意图Fig.2 Schematic pathways of the absorption and metabolis m of α-TOS

3 α-TOS的生物学作用

3.1 α-TOS与肿瘤抑制

在对VE及其衍生物的抗肿瘤生物活性研究中发现,α-TOS的作用最为突出。1982年,Prasad Kn等[9]首先实验证明了α-TOS能使鼠 B-16黑色素瘤细胞生长受到抑制,其对细胞的诱导分化、增殖阻滞以及细胞死亡作用取决于的α-TOS的浓度。以后大量的体外实验及动物实验研究表明,α-TOS对白血病细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞及肝癌细胞等多种肿瘤细胞生长具有较强的抑制作用。同时许多研究表明,α-TOS能选择性地诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞生长,对正常细胞无毒性和生长抑制作用。研究还证实α-TOS发挥抗肿瘤功效是以整体分子的形式发挥作用的。刘柏合等用同等剂量浓度的α-TOS和α-TOH分别培养人胃癌细胞 SGC27901,不同剂量α-TOS处理组细胞的生长均受到不同程度的抑制,而α-TOH处理的各组细胞均无生长抑制现象,提示α-TOS抑制肿瘤细胞生长的作用与α-TOH无关[10]。Charpentier等也有类似报道[11],α-TOH与α-TOS相比没有抑制人乳腺癌细胞增殖和诱导 TGF2β分泌的作用。

另有研究表明,α-TOS与化疗药物具有协同抗癌的作用,能够显著地提高化疗药的抗肿瘤效果。因而α-TOS极有可能成为一种理想的癌症化学预防和治疗剂。研究表明α-TOS对多种肿瘤细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用的精确机制是通过作用于细胞内外复杂的信号传导途径来触发肿瘤细胞凋亡的。目前的报道主要集中在α-TOS具有阻滞肿瘤细胞周期信号系统[12],抑制 DNA合成[13]、抑制肿瘤细胞分化[14]及诱导肿瘤细胞凋亡[15-18]等作用。α-TOS抑制肿瘤细胞生长的确切机制虽尚未完全清楚,但许多研究表明,与促进转化生长因子βs(TGF-βs)的分泌与活化、促进肿瘤细胞表面 Fas水平的提高、激活 cAMP信使系统和 c-Jun的活性、激活细胞内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶系统 (caspase)、抑制肿瘤细胞 PKC的活性和线粒体通透性的改变等多条细胞信号传导途径有关[18-22]。

3.2 α-TOS与免疫调节

许多实验表明,α-TOS是一种正向免疫调节剂,在机体的正常状态和免疫抑制的疾病状态下,能够提高体液和细胞免疫反应。

机体的免疫作用是依靠机体的免疫监视作用来完成的,T淋巴细胞是构成机体免疫防御系统的重要因素,其中 CD4+辅助性/诱导性 T淋巴细胞和CD8+细胞毒/抑制性 T淋巴细胞构成两个主要亚群,这两类细胞的变化可以维持机体内的免疫平衡[23]。NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分,是天然免疫的重要组成部分。研究证实α-TOS能激活 CD4+辅助性 T细胞,激活胸腺中的 T细胞免疫系统,从而延长小鼠的生存期[24]。Zhang等在肉鸡上的试验研究结果表明,50 mg/kg的α-TOS能够促进肉鸡的生长发育,提高机体的抗氧化功能,并提高肉鸡的细胞和体液免疫水平。李卫红等报道[24],α-TOS可增强荷瘤小鼠 NK细胞杀伤活性,接近正常小鼠水平,并在一定程度上纠正 T淋巴细胞亚群异常和 CD4+与 CD8+比例失调,缓解和改善了荷瘤小鼠免疫力低下和免疫功能紊乱的状态,激发机体的免疫系统。

白细胞介素 ( IL-)4为辅助性 T细胞分泌的具有多种生物学活性的细胞因子,主要参与体液免疫,可通过诱导B细胞和 T细胞的免疫功能发挥抗肿瘤作用。 IL-2介导细胞免疫,主要生物学作用为增强免疫系统的细胞毒作用并介导迟发型变态反应,二者对肿瘤细胞的杀伤是相辅相成的。Wu等[25]研究发现,当小鼠经腹腔注射 5 mL/L B[a]P 0.2 mL 24 h后,其血清 IL-4和 IL-2的水平均明显降低,而腹腔注射α-TOS+B[a]P后的小鼠血清 IL-4和 IL-2水平显著提高,几乎是 B[a]P组的两倍,说明α-TOS可明显的增强小鼠的免疫功能,提高免疫系统的抗肿瘤能力。

综合各研究结果显示,α-TOS极有可能成为一种理想的免疫佐剂,在提高机体免疫活性的同时,对疾病的预防具有重要意义。

3.3 α-TOS与细胞保护

机体在氧化应激、毒素或衰老状态下,细胞内会产生大量的活性氧自由基 (reactive oxygen species, ROS),超过细胞的抗氧化防御能力。ROS通过脂质过氧化作用破坏生物膜,影响DNA、RNA热稳定性和细胞正常功能,加速蛋白质分解。更为严重的是, ROS与机体的动脉粥样硬化、炎症、糖尿病、心肌肥厚和充血性心力衰竭等多种疾病的发生发展都有密切的关系。研究表明,α-TOS能够保护许多种类的正常细胞免受毒素及过氧化的损伤,包括原代培养的鼠肝脏细胞[26],心肌细胞[27],原代小鼠骨髓细胞[28]及原代人的淋巴细胞[29]等。

Tirmenstein等[30]研究发现,腹腔注射与α-TOS结构相似的 d-α-tocopheryloxybutyrate tris salt(TSE-tris),在小鼠肝脏匀浆及其亚细胞器中没有检测到任何的α-TOH,而且 TSE-tris对四氯化碳 (CCl4)诱导的细胞毒性损伤没有保护作用,从而他们推断,α-TOS发挥细胞保护的作用不是以整体分子的形式进行的。并在腹腔注射α-TOS 6 h和 8 h后,在小鼠肝脏匀浆及其亚细胞器中检测到的总α-TOH的浓度比对照组要高 8～36倍,而注射α-TOH组中总α-TOH的浓度仅比对照组提高了一倍左右,而且对CCl4诱导的脂质过氧化作用基本没有保护作用。由此,α-TOS将 1.0 g/kg bw CCl4诱导的肝组织坏死程度由 70%降低至 20～40%、并显著降低血清丙氨酸转氨酶 (alanine transaminase,ALT)的活性、保护 6-磷酸葡萄糖酶和血红素加氧酶的活性、并使α-TOS处理 18 h后的 CYP2E1的表达水平降低了45%的原因得到了充分解释。

研究显示,α-TOS在保护细胞免受多种 ROS介导的氧化损伤方面的作用比α-TOH及其它的生育酚衍生物的作用更强。Carini等[31]报道α-TOS在鼠肝脏中抗氧化的活性需要酯酶将其水解后释放游离的α-TOH,然而,α-TOS比等量的α-TOH的作用要强的多。诸多研究已经证实[32],在小鼠肝细胞培养液中加入α-TOS预处理,可以保护由甲基磺酸乙酯 (ethy lmethane sulfonate,EMS)和马来酸二乙酯、高压氧、钙离子载体A23187、鱼藤酮、氢过氧化枯烯等所导致的脂质过氧化损伤和细胞急性死亡。然而,在经过α-TOH预处理的肝细胞中并没有发现这种保护作用。为研究α-TOS比α-TOH具有更强的抗氧化和细胞保护能力的机制。Farriss结合体外和体内试验研究表明[32],25μmol/L的α-TOS能够完全降低由 EMS和硫酸亚铁氨 (Fe2+)诱导的体外培养的鼠肝脏细胞培养液中的乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase,LDH)和 TBA反应产物 (thiobarbituric acid reactive substances,TBARS)的含量,而α-TOH和α-生育酚醋酸酯 (α-tocopherol acetate,α-TOA)基本没有保护作用,此外α-TOS能够显著增加肝细胞、线粒体及微粒体中α-TOH的滞后时间,达到300 min以上,而对照组、α-TOH及α-TOA大约为 12 min,这表明α-TOH对于脂质过氧化的保护的敏感性很低。而α-TOS能够被迅速地转运到肝细胞和线粒体内累积,并被位于微粒体中的酯酶逐渐水解并释放出有氧化还原活性的α-TOH。体内试验结果显示,α-TOS组对于由 EMS和 Fe2+诱导的肝细胞的脂质过氧化和肝细胞线粒体溶胀保护作用与在体外相似,α-TOS能够被肝细胞迅速地选择性吸收,其含量大约是α-TOH组的 10倍,线粒体α-TOS的浓度是肝脏中的 2倍,说明,线粒体对α-TOS具有选择性吸收,从而可更好地保护细胞,防止细胞脂质过氧化和细胞坏死。

虽然α-TOS能够迅速地被转运到肝细胞和线粒体内累积的准确机制还不明确,但据 Farriss推测,这可能在于α-TOS与传统非离子型的生育酚类似物,如α-TOH和α-TOA,有不同的阴离子分子结构[33],从而使其具有一定的亲水性,减弱与生物膜磷脂成份的相互作用,并能迅速的结合到水 -膜界面上。此外,α-TOS能够选择性地诱导肿瘤细胞凋亡,而对正常的细胞无毒害作用,似乎也与其阴离子的分子结构有关[34]。

3.4 α-TOS的其他生物学功能

α-TOS作为一种潜在的细胞调节因子,除了上述功能外,还有一些独特的药理功能。例如,它具有体外促进鼠垂体前叶催乳素和生长激素释放的作用。Mahnaz Badamchian研究表明[35],α-TOS体外促进催乳素释放的作用具有剂量依赖性,50至 100 μg/mL的α-TOS能够显著增加催乳素的释放 (P< 0.01),而普通的α-TOH、α-TOA、α-生育酚烟酸酯没有这种作用。这些研究结果表明,α-TOS的这种调节神经内分泌的功能不仅仅是α-TOS分子中的琥珀酸基团单独作用的结果,并且也与能够单独促进催乳素释放的促甲状腺激素释放激素 (thyrotropin releasing hor mone,TRH)无关[36],更与环磷腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP)介导的蛋白激酶的机制无关[37]。α-TOS促进激素释放的确切机制目前还不清楚,可能与其阴离子分子的亲水特性有关。

4 展望

随着对α-TOS研究的不断深入,其独特的生物学功效越来越引人瞩目。α-TOS除水解后发挥生育酚的生理作用外,还有着一系列不同于原生育酚的生物学活性。加之大剂量的α-TOS对机体的毒性作用相当低,使其应用前景越来越广阔。α-TOS作为营养补充剂在欧美日等发达国家广泛应用于保健食品中,几乎所有的片剂和胶囊剂营养补充剂中使用的维生素 E均为维生素 E琥珀酸酯和琥珀酸钙,而在国内的应用还极少,因此在我国开展α-TOS的研究与应用,十分必要。

但目前针对α-TOS的研究大多集中于其独特的抗肿瘤方面的作用与机制,而且大多拘泥于体外试验,体内试验还很缺乏。考虑到α-TOS的脂溶性特点及其在体内消化道中被迅速水解转化为α-TOH而限制其在体内的实际应用效果,因此,在未来的研究中除进一步深入研究其潜在的生物学作用机制外,寻求一种α-TOS特定的结合蛋白,使其顺利进入机体,与细胞结合,并发挥其独特的作用,也十分重要。

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Advances on Research ofα-Tocopherol Succinate and Its Biological Functions

ZHANG Xu-hui,WANG Tian＊
College of Anim al Science&Technology,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China

RRR-α-tocopherol succinate(D-α-TOS)is a new hydrophilic analogue ofα-tocopherol,which is the main component of vitamin E.Except for being the precursors of vitamin E,more recently,α-TOSwas found to have important and unique biological effects.This paper summarized the physico-chemical property,structure,absorption and metabolism.Furthermore,its unique biological effects on immunoregulation,cytoprotection,and antitumor and the relevant mechanis mswere emphatically reviewed in this paper.

α-tocopherol succinate;immunoregulation;cytoprotection

1001-6880(2010)02-0346-06

2009-02-20 接受日期:2009-04-20

国家重点基础研究发展计划(973)(No.2004CB117500)

＊通讯作者 Tel:86-25-84395314;E-mail:twang18@163.com

R282.710;Q946.91

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