药物基因组学服务为我国患者“量身”用药

▲做胃镜检查时取胃活组织做基因检测后，一些难治的“老胃病”就会变成容易治好的“小胃病”

如今，心血管病、癫痫等疾病的患者就诊时只要花费169 元做个基因检测就可以让医生为自己“量身”打造个体化的用药方案，在一定程度上提高药物疗效，减少药物不良反应。北京朝阳医院自2008 年底正式组建国内首个医院“临床药物基因组学中心”后，从 2009年11 月已开始为临床的个体化治疗提供药物基因分析服务，这项检测费用已纳入北京市医保报销范畴，药物基因组学服务已然走进我国百姓生活之中。日前，记者就此采访了北京朝阳医院药事部主任王鹤尧。

疗效差异源自个体基因的差异

目前，很多高血压或糖尿病等常见病、多发病的患者在接受治疗时，同样的疾病使用同样剂量的同一药物，疗效却大不相同，有的效果显著，有的收效甚微，有的还会产生不良反应。

采访中，北京朝阳医院药事部主任王鹤尧告诉记者，出现这一现象的原因除却治疗不当，遗传因素起着相当重要的作用，患者间基因的个体差异直接导致患者对药物不同的反应。王鹤尧援引《Science》上刊登的一篇文章指出，药物效应、毒性的个体差异与药物代谢酶和药物靶点的遗传变异密切相关。他说：“人类基因组有30 亿碱基对，平均每300 个碱基对中就有1 个变异，其中大量的变异与药物的作用相关。因此，个体化治疗的一个重要考虑因素即在依据诊断为患者选择药物之后，如何进一步根据患者遗传背景选取正确的药物并确定正确的给药剂量，而这正是药物基因组学服务的目的。”

我国患者也可领到 “药物基因身份证”

如何应用药物基因组学技术为不同患者选择药品是药物基因组学技术服务的一个关键点，王鹤尧表示，药物基因组学技术是实现个体化治疗的有力武器。应用药物基因组学技术进行基因检测，可以明确患者自身的基因型信息，对患者来说，相当于领取了一张属于自己的“药物基因身份证”，以作为指导自己准确用药的标志性信息。这张“身份证”同时能够帮助医生更好地为患者量身定制药物治疗方案。王鹤尧说，这种根据患者的基因特征优化药物治疗方案的药物基因组学技术，可以帮助医生实现从传统的“诊断定向治疗”转向“诊断—基因定向治疗”，可在一定程度上提高药物疗效，减少药物不良反应。

用于心绞痛、心肌梗死和心衰等疾病治疗的硝酸甘油已有130 多年的历史了，至今它仍处于治疗的主导地位。但是我国仍有一部分患者在以硝酸甘油作为这几种疾病的急救药物时,治疗无效或起效甚微。原因何在？近来，国内外大量研究证实，排除药物服法不当和失效等因素之外，使用硝酸甘油效果欠佳的原因与线粒体乙醛脱氢酶（mtALDH2）的基因突变有密切关系。值得关注的是，在东亚人群中（主要包括中国、日本、韩国），30%～50%的人都携带有这种基因突变。因此，我国使用硝酸甘油的人群应该做线粒体乙醛脱氢酶基因检测，唯有此，才能提高每个个体硝酸甘油使用的安全性及有效性。

药物基因组学技术可使医师在明确患者基因型信息的情况下突破传统思维，制定合适的个体化治疗方案。例如，在对消化科病人做胃镜检查时顺便取活组织做基因检测后，一些反复治疗不得其法的“老胃病”立刻变成手到擒来的“小胃病”。再如，很多使用华法林的患者常到朝阳医院来做基因检测。对此，北京朝阳医院药事部药师张征告诉记者，华法林作为一种抗凝药物，广泛应用于肺栓塞、心梗、瓣膜病和瓣膜置换等，但是华法林由于用量非常难把握而成为一种高风险药品：用量大可能导致出血，用量小则会引发血栓。因此，一个初用华法林的患者需要3 个月左右的时间才能调准合适自己的剂量。药物基因组学相关研究表明，华法林的用量和人体的两个基因位点有关，基因检测可以帮助医生准确预测患者的华法林维持剂量，从而减少出血及降低血栓风险。

目前，北京朝阳医院能为硝酸甘油、卡马西平、5-FU、华法林、百忧解、PPI、美托洛尔等十多种药物的个体化治疗提供临床药物基因组学服务，具备每日分析2000 人份药物相关基因的能力。但王鹤尧认为这样的数量远远不够，因为待测的人实在太多了，仅一个华法林，我国每年新增使用人数就达四百万。而朝阳医院正在做扩大检测药物范围和检测患者数量的准备工作，以尽快实现覆盖所有需要做基因检测的药物，让我国更多的患者领到“药物基因身份证”。

我国药品说明书中基因组学信息仍是空白

尽管朝阳医院药物基因组学技术已经在如火如荼地开展，但是王鹤尧认为，这仅仅是起步，和国外药物基因组学实践不可同日而语。王鹤尧介绍说，目前上市的药品中有90%由于和基因相关性不是很大，不用检测基因就可以使用，而剩下10%的药品则必须要借助基因信息的指导，如一些高血压、糖尿病、溃疡病用药及抗肿瘤药、器官移植患者用药等。

事实上，美国从1945 年到2005 年的半个多世纪，FDA 批准的1200 个药品说明书中，有121 个药品的说明书包含药物基因组学信息。也就是说，美国所有的药品中有10%的药品在使用时必须要借助于基因信息的指导。2006 年，美国全年3600 万张处方中，有24.3%的患者用药前进行了基因检测。而我国没有一个药品的说明书中提及药物基因组学的信息，即便是同一厂家的药品，英文说明书上有关于药物基因组学的信息，而变成中文说明书时这些信息就消失得无影无踪了。

▲前基因组时代寻找遗传学病因

▲基因组时代寻找遗传学病因

氟尿嘧啶是一种应用非常广泛的抗肿瘤药，但它有个禁忌症就是DPD 酶缺失的患者禁用。可是，我国几乎所有的肿瘤患者都在使用这个药品，结果往往是患者死了却找不出原因。白血病常用药白消安在英文说明书上规定要检测染色体，可是到了我国变成中文说明书就没有这样的字眼了。伊立替康是治疗包括结、直肠癌在内的多种癌症的药物，不良反应发生率很高。2005 年7 月，FDA 批准了对抗肿瘤药伊立替康说明书的一项修改，建议对UDP 葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）28 型的患者减低剂量，以避免中性粒细胞降低等毒性反应。我国2005 年结、直肠癌发病数达到17.2 万人，如果这些患者在用药前接受药物基因组学检测，将极大地减少伊立替康化疗中的不良反应。

美国统计数据显示，用于基因检测的费用每投入1 美金，就会为整个医疗体系节约6 美金，这对于正在“医改”中的中国医疗体系而言，有着非同一般的借鉴意义。然而，王鹤尧认为，目前药物基因组学技术在我国还处在一个“模糊地带”。2008 年3 月，卫生部下发的《医疗机构临床检验项目》指出，基于药物相关基因分析的个体化临床药学服务已可以开展。然而，到目前为止，药物基因组学作为一项还没有被普遍推广的技术，没有一个厂家愿意投入高昂的研发成本来实现小额的盈利，因此朝阳医院做基因检测所用的试剂还处于自给自足的起步阶段。