MMP-9、TIMP-1及hs-CRP与急性冠状动脉综合征的临床相关性研究

李子文,李梦瑶,梁玉兰,王文英

(滨州市中心医院,山东 惠 民 251700)

MMP-9、TIMP-1及hs-CRP与急性冠状动脉综合征的临床相关性研究

李子文,李梦瑶,梁玉兰,王文英

(滨州市中心医院,山东 惠 民 251700)

急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定心绞痛(UAP)、ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗塞(MI),发病机制为冠状动脉粥样硬化易损斑块破裂及血栓形成,而炎症是导致冠脉易损斑块的形成和不稳定以及闭塞性血栓的重要原因。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases.MMPs)降解细胞外基质,是斑块破裂的核心因素。MMPs组织抑制因子(tissue inhibitors of matrix metaIloproteinases,TIMPs)是MMPs特异性抑制物,两者存在动态平衡,一旦失衡即MMPs活性增高,加速斑块破裂[1]。高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)能敏感地反映系统或局部炎症反应,与冠脉疾病的发病率间存在显著的线形正相关关系[2]。

他汀类药物显著降低急性冠脉综合征的发病率、病死率,其中抗炎作用尤其受到重视。本研究在ACS患者中早期短疗程使用氟伐他汀,观察MMP-9,TIMP-1,hs-CRP水平在用药前后的变化,以探讨ACS发生机制与炎症的关系,评价氟伐他汀对ACS早期的治疗效果及阐明其作用机理。

1 资料与方法

1.1 对象

按2007年修订的急性冠脉综合征指南,随机入选我院2008年6月-2009年10月间ACS患者81例,其中UAP47例(男性31例,女性16例,平均年龄58±10.3岁),急性心肌梗塞34例(男性22例,女性12例,平均年龄60±9.7岁);入选稳定性心绞痛(SAP)24例(男性16例,女性 8例,平均年龄57±10.4岁),健康对照20例(男性 12例,女性8例,平均年龄57±8.8岁),将ACS患者随机分成氟伐他汀治疗组(41例)及常规治疗组(40例)。

排除标准:AMI、UAP、SAP及Control组均剔除可引起研究指标变化的其他疾病者,接受抗炎治疗、一月内使用过他汀类药物的患者也不入选。

1.2 方法

(1)标本采集:健康对照组采集一次空腹静脉血6 ml,ACS及SAP患者均于发病后12-24小时内及ACS患者治疗5天后采集空腹静脉血6 ml,血清置-70℃冰箱保存待测。

(2)检测方法

①hs-CRP的测定:采用瑞士Roche公司生产的免疫比浊法试剂盒,按说明在日本Olympus Au640全自动生化分析仪测定。

②血清MMP-9、TIMP一1浓度水平测定:试剂盒由美国M&I公司生产,采用定量ELISA法,按试剂说明书操作。

1.3 统计学处理

采用SPSS11.0软件包进行统计分析。计量资料结果以均数±标准差(±s)表示,组间计量资料比较采用成组设计的t检验,组内治疗前后比较采用配对t检验,组间比较采用方差分析。各指标间的相关性研究用直线相关分析。

2 结果

2.1 一般资料

研究对象共125例,其中健康对照20例,冠心病患者105例,包括SAP24例,UAP47例,AMI34例。两组在平均年龄、性别、冠心病发病主要危险因素方面差异无统计学意义。对其基本资料比较后发现:SAP、UAP和AMI患者的一般情况、伴高血压、糖尿病史及常规用药情况无显著性差异(P＞0.05),具有可比性。

2.2 治疗前AMI组、UAP组与SAP组及健康对照组各项指标的比较 见表1。

AMI组、UAP组及SAP组三组治疗前血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平,均较健康对照组显著增高(P＜0.05-0.001)。AMI组、UAP组治疗前血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平,也较SAP组显著增高(P＜0.01)。AMI组及UAP组两组血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平治疗前无显著性差异(P＞0.05)。

2.3 ACS组间各项指标相关性分析 见表2。

血清MMP-9水平与hs—CRP水平显著正相关(P＜0.01),与TIMP-1水平显著负相关(P＜0.05)。血清TIMP-1水平与hs-CRP水平显著负相关(P＜0.05)。血清MMP-9、TIMP-1和hs-CRP水平均与血清TC、TG、HDL-C水平无相关性(P＞0.05)。

2.4 ACS各组患者在治疗5天后各项指标的变化见表3。

表2 ACS组间各项指标相关性分析

表3 ACS组治疗前后血清学指标的变化

治疗5天两组血清MMP-9、hs-CRP水平较治疗前均有下降,血清TIMP-1水平较治疗前均有升高,差异有显著性(P＜0.001-P＜0.05);而他汀治疗组血清MMP-9及hs-CRP水平不但较治疗前有显著下降,而且较常规治疗组亦有显著降低(P＜0.01、P＜0.05);血清TIMP-1水平治疗后有显著升高,较常规治疗组亦有显著升高(P＜0.05)。

3 讨论

ACS的发生取决于冠脉内粥样斑块的稳定性,研究表明,不稳定斑块中大量炎症细胞如巨噬细胞释放多种MMPs,可降解所有细胞外基质成分而消弱纤维帽的机械强度。相对于冠状动脉狭窄程度而言,纤维帽的完整性和斑块的易损性是血栓介导的急性冠脉事件更为重要的决定因素。其中MMP-9是表达和分泌的最主要的MMPs参与了血管的再生及炎症反应等病理过程[3],与动脉粥样硬化关系密切,在对内膜损伤和粥样病变形成的过程中起关键作用。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制因子,可阻断MMP-9与底物结合,起到限制降解胶原的作用。本结果显示在ACS患者中,其治疗前血清MMP-9、TIMP-1水平均较健康对照组及稳定型心绞痛组明显增高,与血脂水平不相关,提示ACS患者存在着斑块不稳定和细胞外基质降解增加。稳定斑块是他汀药物治疗冠状动脉粥样硬化的非降脂作用之一。临床实验证实[4],在ACS早期应用他汀类药物可降低其临床事件的发生率。多向性效应是他汀类药物治疗对心血管病早期得益的原因。我们从临床角度研究结果显示,应用氟伐他汀治疗5天后,其MMP-9水平、MMP-9/TIMP-1值均较治疗前有明显下降,TIMP-1水平均较治疗前有明显升高。表明在ACS早期应用氟伐他汀治疗,可起到抑制细胞外基质降解,稳定斑块的作用。

冠状粥样斑块炎症反应是导致斑块破裂的关键环节,应用hS-CRP检测方法来判断心血管疾病具有较高的敏感性和精确性。当hS-CRP在8 mg/L以上时预示再次发生急性冠脉事件危险性增加[5]。本研究结果显示:ACS时血浆CRP浓度明显增加,且与血清MMP-9水平显著正相关,与血清TIMP-1水平显著负相关。表明ACS斑块病变的炎症反应与血管细胞外基质的降解,斑块的稳定与否有着必然的联系,其本身可能对ACS的发生发展起重要作用。经氟伐他汀治疗5天后,他汀治疗组的血清hs-CRP水平显著下降,说明氟伐他汀治疗减少ACS的炎症反应对稳定斑块亦发挥着重要作用。

综上所述,ACS时MMP-9、hs-CRP过度表达以及MMP-9/TIMP-1比例失衡,与冠状动脉内粥样硬化斑块的稳定性密切相关,hs-CRP与MMP-9水平明显正相关可能是ACS患者冠状动脉局部炎症反应的表现,提示其有助于冠心病的危险分层,对评价冠状动脉病变严重程度及预后可能具有重要意义。本研究发现大剂量早期应用氟伐他汀,能明显降低ACS患者的血清MMP-9、hs-CRP水平,升高TIMP-1水平。这说明氟伐他汀除了调脂作用,还可减少ACS患者的冠状动脉粥样斑块基质成分的降解和炎症反应,具有稳定斑块作用。本组患者血脂水平在早期的氟伐他汀治疗前后无变化,表明氟伐他汀稳定斑块作用似与调脂作用无关。

[1]Shah P K,Falk g,Badimon J J,et al.Humanmonocytederived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosc1erotic plaque:potential role of matri x degrading meta11oproteinases and implications for plaque rupture[J].Circulation,1995,92:1565.

[2]Koenig W,SundM,FrhlichM,et al.C-reactive protein,a sensitive marker of inflammation,predicts future risk coronary heart disease in inltially health middle-agedmen:results from the MONICA(Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease)Augsburg Cohort Study,1984 to 1992[J].Circulation,1999,99:237.

[3]Brown DL,HibbsMS,Kearney M,et al.Identification of 92-KD gelatinase inhuman coronary atherosclerotic lesions:Association of active enzyme synthesiswith unstable angina[J].Circulation,1995,91(8):2125.

[4]Schwartz GG,Olsson,Ezekowitz MD,et al.Effect of atorvastatin on early recurrent ischemia events in acute coronary Syndromes[J].JAMA,2001,285:1711.

[5]Pearson TA,Mensah GA,Alexander RW,et al.Markeers of inflammation and cardiovascular disease,application to clinical and public health practice:a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J].Circulation,2003,107:499.

1007-4287(2010)09-1453-03

李子文,47岁,副主任技师,检验科主任,主要从事临床检验及管理工作。

2010-04-12)