黄芩素抗肿瘤机制研究进展

任学群,李宜雄

(1.河南大学淮河医院普通外科,河南 开封 475000;2.中南大学湘雅医院普通外科,湖南 长沙 410008)

黄芩素抗肿瘤机制研究进展

任学群1,李宜雄2*

(1.河南大学淮河医院普通外科,河南 开封 475000;2.中南大学湘雅医院普通外科,湖南 长沙 410008)

黄芩素;肿瘤;细胞凋亡

黄芩素(baicalein)是黄芩的主要有效成分,其分子式为C15H10O5,分子量为270.24。研究表明黄芩素具有多种药理作用,如抗氧化、清除自由基、抗炎、抗肿瘤、阻止钙离子通道、抑制醛糖还原酶、抗病毒、抗过敏、抗凝、抗血栓形成等,其中,黄芩素抗肿瘤作用一直是国内外研究热点。现对其抗肿瘤研究现状及其可能的作用机制作一综述。

1 抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡

肿瘤的发生与发展是细胞增殖失控及凋亡抑制的结果。研究表明黄芩素具有抑制大多数肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用,且呈时间和剂量依赖性,即小剂量、短时间培养,可抑制肿瘤细胞增殖,大剂量、长时间培养则诱导肿瘤细胞大量凋亡。其作用机制主要体现在以下几个方面。

1.1 诱导肿瘤细胞增殖周期停滞

细胞增殖是通过细胞周期实现的。在进化过程中,细胞发展并建立了一系列的调控机制,以确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次有序变更。已发现的与细胞周期调控有关的分子很多,主要有3大类:细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI),这些基因被称为细胞周期基因(cell division cycle gene,cdc),其中CDKs是调控网络的核心,cyclins对CDKs具有正性调控作用,CKIs有负性调控作用,三者在细胞周期中相互协调并与细胞信号转导通路之间形成复杂的调控网络,共同构成了细胞周期调控的分子基础。现发现几乎所有的肿瘤都有细胞周期调控机制的破坏而导致细胞生长失控、分化受阻和凋亡异常的特征。筛选选择性抑制肿瘤细胞cyclins的表达、上调CKIs表达、抑制CDKs活性的新药和有效的治疗新方案,阻止肿瘤细胞的异常增殖,将是今后抗肿瘤治疗的有效策略之一[1]。

研究[2-7]发现,小剂量黄芩素可影响细胞周期多种调控因子的表达或活性,诱导肿瘤细胞增殖周期停滞。Roy 等[2]发现,用小剂量黄芩素(10、20 μmol/L)使人白血病HL-60细胞大量停滞于S或G2/M期,而大剂量黄芩素则诱导细胞凋亡。Chao等[3]研究发现,黄芩素可使膀胱癌细胞停滞于G2/M期,其作用强于其它黄酮类化合物。Leung等[4]研究发现,黄芩素显著抑制人非小细胞性肺癌H460细胞的增殖,呈剂量依赖性。用 50 μmol/L黄芩素培养24 h后,明显降低cdk1和cyclin B1蛋白表达,阻止细胞从S期进入G2/MS期,S期生长停滞。Lee等[5]发现黄芩素呈剂量依赖性抑制人肺鳞癌CH27细胞生长,50 μmol/L黄芩素培养24 h后,S期细胞数量显著增加,cdk 4、cyclin B1和cyclinD1表达水平显著降低。Ikemoto等[6]研究发现黄芩素显著抑制大鼠膀胱癌MBT-2细胞增殖,诱导凋亡,呈剂量依赖性。MBT-2细胞注射至C3H/HeN裸鼠复制的膀胱癌种植模型中,黄芩素处理后肿瘤明显小于对照组。Zhang等[7]研究显示,黄芩粗提物和黄芩素可抑制人头颈部鳞状细胞癌SCC-25和KB细胞增殖,G2/M期生长停滞,将KB细胞注射至裸鼠复制的肿瘤种植模型,2周后开始给予口服黄芩粗提物,6周后发现肿瘤显著小于对照组。

1.2 调控细胞凋亡相关基因蛋白的表达

细胞凋亡是在基因的调控下进行的,其相关基因很多,大体上可分为3大类,即促凋亡基因、抑制凋亡基因和凋亡过程中表达的基因。这些基因表达蛋白均为细胞凋亡正调节因子、负调节因子或直接参与者。黄芩素诱导肿瘤细胞凋亡可能与影响上述基因蛋白的表达有关。

1.2.1 bcl-2基因家族 研究发现黄芩素可降低Bcl-2、Mcl-1蛋白表达,增加Bax蛋白表达,诱导肿瘤细胞凋亡。Lee等[5]发现,人肺鳞癌CH27细胞黄芩素培养3 d后,Bcl-2表达显著减少,明显诱导细胞凋亡。Leung等[4]研究发现,人非小细胞性肺癌H460细胞黄芩素培养48 h后,多数细胞凋亡,Bcl-2表达减少,而Bax、caspase-3蛋白表达增加。Tong等[8]研究显示,黄芩素诱导人胰腺癌MiaPaCa-2、HPAC(低分化)、AsPC-1细胞凋亡,与降低 Bcl-2、Mcl-1蛋白表达,增加bax蛋白表达密切相关,且呈时间和剂量依赖性。

1.2.2 P53基因 在黄芩素诱导人舌癌SCC-4细胞、人非小细胞性肺癌 H460细胞凋亡机制的研究中,均发现同时伴随有p53蛋白表达上调[4,9]。

1.2.3 凋亡抑制蛋白家族 凋亡抑制蛋白家族是调节细胞凋亡的一类蛋白质,包括有NAIP、c-IAP-1、c-IAP-2、XIAP、BRUGUE、livin 和 survivin共 7个成员。研究[3]显示:黄芩素显著降低膀胱癌细胞cyclin B1的表达、CDC2(Thr161)磷酸化和survivin的表达,从而抑制p38-MAPK和AKT的磷酸化激活,诱导膀胱癌细胞生长周期停滞和凋亡。Ma等[10]研究发现黄芩素诱导人黑色素瘤细胞凋亡,与XIAP基因表达上调有关。

1.2.4 线粒体途径 研究发现,黄芩素对人肝细胞癌HepG2和 HepJ2细胞具有直接杀伤作用,损伤细胞膜完整性,线粒体膜电位降低,导致S期生长停滞。而在使肿瘤细胞活力降低90%的剂量下,对正常肝细胞活力影响极其微弱[11]。提示黄芩素可能是一种高效低毒的抗癌药物,具有广阔的应用前景。Lin等[9]发现,黄芩素可上调人舌癌SCC-4细胞p53、BAX、细胞色素 C、caspase-3和 caspase-9的表达水平,降低Bcl-2的表达,细胞浆Ca2+浓度升高,导致线粒体膜电位降低,加入Ca2+螯合剂BAPTA,可恢复线粒体膜电位,显著抑制细胞凋亡。提示黄芩素诱导细胞凋亡可能是通过Ca2+依赖的线粒体死亡通路。Chang等[12]研究证实黄芩素呈时间和剂量依赖性使人肝母细胞瘤HepG2细胞线粒体膜电位连续散逸,细胞色素C释放,Bcl-2蛋白表达降低,诱导肿瘤细胞凋亡。

1.3 调控细胞信号传导通路

1.3.1 NF-κ B 核转录因子 κ B(nuclear factor-kappa B,NF-κ B)信号传导通路参与启动和调节包括细胞周期和细胞凋亡相关基因在内的多种基因的转录,其异常活化可导致细胞周期调节失控,上调抗凋亡基因表达,抑制肿瘤细胞凋亡。在人黑色素瘤 U266、NOP-2、AMO1和 ILKM2细胞中,黄芩素可通过抑制 Iκ B-α磷酸化及降解,抑制 NF-κ B 的释放 ,从而降低IL-6和XIAP基因表达,诱导细胞色素C释放和caspase-9、caspase-3激活的活化,从而抑制增殖,诱导凋亡[6]。

1.3.2 PPAR-β/δ 过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是一类需要配体激活的核转录因子,属于NHR(核激素受体)基因超家族,分为3种亚型,即PPAR-α、PPAR-β(也称 PPAR-δ)和 PPAR-γ。Otsuyama等[13]研究显示,黄芩素可显著降低人黑色素瘤细胞PPAR-β蛋白表达,抑制肿瘤细胞增殖,诱导凋亡。

1.3.3 胰岛素受体介导的信号传导通路 胰岛素受体(IR)是跨膜受体,胰岛素或胰岛素样生长因子与其结合后,IR自身磷酸化而被活化,从而催化胰岛素受体受体底物1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)发生磷酸化激活,调节细胞的生长、增殖、代谢和分化。Lin等[14]研究发现黄芩素可抑制IRS-1的磷酸化,进而抑制其下游的ERKs和 JNKs磷酸化激活,从而抑制E2/IGF-I诱导的人乳腺癌MCF-7细胞增殖。

1.3.4 甾体激素信号转导通路 某些甾体类激素与一些肿瘤的发生和发展有着紧密的关系,如雌激素与乳腺癌、雄激素与前列腺癌等。研究表明黄芩素通过抑制甾体类激素受体的表达,调控甾体类激素受体信号传导通路,抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。有研究[15]发现,黄芩素可显著降低人前列腺癌LNCaP细胞雄激素受体和雄激素调节基因的表达,从而诱导肿瘤细胞G1期生长停滞。将LNCaP细胞注射至裸鼠皮下复制的前列腺癌移植模型中,黄芩素(20mg˚kg-1˚d-1)口服两周后,移植肿瘤比对照组小55%,肿瘤生长1 cm3平均较对照组延长16～47 d。而对雄激素受体缺失的人前列腺癌PC-3和JCA-1细胞,黄芩素抑制肿瘤细胞增殖效果显著减弱。提示黄芩素可通过抑制人前列腺癌细胞雄激素受体信号传导通路,从而抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。Po等[16]对黄芩素的抗雌激素活性进行了研究,结果发现黄芩素可显著降低人乳腺癌MCF-7细胞雌激素受体α的表达,抑制17β-雌二醇诱导的肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。提示黄芩素抑制人乳腺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡与其抑制雌激素受体信号传导通路有关。

1.4 抑制12-脂氧酶(12-Lipoxygenase,12-LOX)

花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)是多种生物活性物质的前体,虽然游离的AA在正常的生理状态下水平很低,但当细胞膜受到各种刺激(如生长因子、化学因子等)或磷脂酶功能异常时,细胞膜磷脂在磷脂酶A2和磷脂酶C的作用下分解释放出游离的AA。目前知道AA至少可经过3条代谢途径,形成具有生物活性的二十碳衍生物,即细胞色素P-450途径、环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)途径和脂氧酶(Lipoxygenase,LOX)途径。LOX家族成员大致分为四大类,即 5-LOXs、血小板型 12-LOXs、12/15-LOXs和表皮型 LOXs,其中,血小板型12-LOX将AA转化为12-羟廿碳四烯酸(12-hydroxyeico satet raenoic acid,12-HET E)。研究表明12-HETE是一种重要的信号分子,可激活 NF-κ B、ERK1/2、PKC、PI3 k、SrcK等多条信号传导通路,参与对肿瘤细胞增殖、运动、侵袭、血管生成和凋亡等的调节。大量研究证实血小板型12-LOX表达与肿瘤的发生和发展密切相关。黄芩素是选择性12-LOX抑制剂,可通过抑制12-LOX表达和活性,抑制12-HETE的生成,从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。

Yoshimura等[17-18]对12-LOX在正常膀胱组织、慢性膀胱炎、膀胱癌组织、人膀胱癌细胞、正常肾组织、癌组织及人肾癌细胞(Caki-1、A498、RC-1)中的表达进行了研究,结果发现12-LOX蛋白在正常膀胱组织、慢性膀胱炎、正常肾组织中仅微弱表达,而在癌组织中表达明显增强;人膀胱癌细胞及肾癌细胞均高水平表达12-LOX mRNA。黄芩素明显降低人膀胱癌细胞及肾癌细胞12-LOX mRNA表达,呈时间、剂量依赖性抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。在胃癌细胞株AGS和MKN-28中,亦检测到12-LOX mRNA和12-LOX蛋白表达,用黄芩素及siRNA抑制12-LOX表达均可降低bcl-2蛋白表达,激活Caspase-7,从而显著抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,而12-HETE可逆转黄芩素诱导的生长抑制[19]。表明黄芩素抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡至少部分是通过抑制12-LOX表达而起作用的。

Tong等[8]研究显示,黄芩素通过抑制12-LOX表达,下调 Bcl-2、Mcl-1蛋白表达,增加 bax蛋白表达,诱导细胞色素C释放,活化 Caspase-9、caspase-7和caspase-3,显著抑制人胰腺癌 MiaPaCa-2、HPAC(低分化)和AsPC-1细胞增殖,诱导凋亡,呈时间和剂量依赖性。将HPAC和AsPC-1细胞注射入裸鼠皮下复制的肿瘤种植模型4～5 d后,开始给予黄芩素250mg˚kg-1˚d-1,四周后肿瘤显著小于对照组,肿瘤组织中可见大量凋亡细胞。而且,还发现黄芩素通过抑制12-LOX,诱导细胞色素 C释放和caspase-9活化,并进而活化下游的 caspase-3、caspase-7、多聚(ADP-核糖)聚合酶裂解,降低 Bcl-2和Mcl-1蛋白表达,增加bax蛋白表达,从而抑制人乳腺癌MCF-7(ER+)、MDA-MB-231(ER-)细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡[20]。而且黄芩素通过抑制12-LOX降低 PKC、ERK1/2的磷酸化激活,降低bcl-2的表达,抑制胃癌AGS细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡[21]。Pidgeon等[22]研究发现,黄芩素诱导人前列腺癌PC3和DU-145细胞G0/G1期生长停滞,是通过抑制12-LOX,从而抑制Akt磷酸化激活,下调cyclin D1、cyclinD3蛋白表达降低,抑制RB磷酸化和 survivin、Bcl-2 、Bcl-X(L)蛋白表达,上调 Bax蛋白表达,进而活化caspase-3和caspase-7。提示黄芩素可通过抑制12-LOX表达,调控细胞周期相关蛋白和细胞凋亡相关蛋白的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。

2 抑制肿瘤血管生成

新生血管生成是实体瘤生长和恶性进展的基础。Miocinovic等[23]研究发现,黄芩素呈剂量依赖性显著抑制人前列腺癌DU-145、PC3细胞增殖及人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖、芽突形成及形成血管样结构,将DU-145细胞注射至SCID鼠复制的肿瘤种植模型,一周后开始分别给予每天10、20、40mg/kg口服黄芩素,28 d后发现肿瘤显著小于对照组。Nie D等[24]研究发现,黄芩素可通过抑制12-LOX,显著减少人前列腺癌PC-3细胞株VEGF的表达。

3 抗肿瘤侵袭和转移

肿瘤细胞脱离原发肿瘤灶,侵入周围组织并进入血管、淋巴管或者体腔是肿瘤细胞发生转移的关键。Günther等[25]研究发现,随着鼠乳腺癌4T1细胞球体的增大,MMP-9表达上调,ROS的产生明显增多,而用黄芩素处理后,肿瘤细胞生长停滞,抑制ROS的产生及下调MMP-9表达,从而显著抑制鼠乳腺癌4T1细胞从肿瘤细胞球上脱落,抑制细胞侵入胚胎干细胞起源的血管化组织。提示黄芩素可通过抗氧化和下调MMP-9表达抑制肿瘤细胞脱落及侵袭能力。

肿瘤细胞的黏附、运动和迁移能力增强是肿瘤细胞获得转移能力的前提。研究发现,黄芩素可诱导肿瘤细胞形态发生改变,从而抑制肿瘤细胞的运动和迁移能力。Ding等[26]研究发现用黄芩素处理人胰腺癌PANC-1、MiaPaca2、Capan2和 HPAF 细胞,丝状突起明显减少,细胞密度降低,运动和迁移能力显著降低。Nie等[27]发现:12-LOX表达增加使人前列腺癌PC-3细胞株的黏附、扩散、运动能力和侵袭性明显增强,将转染12-LOX的PC-3细胞系注射至裸鼠皮下的活体实验中,肿瘤组织侵袭入周围肌肉或脂肪组织更常见,当将转染12-LOX的PC-3细胞系经尾静脉注射入植入人骨段的SCID鼠,骨转移率明显增加,而黄芩素可显著抑制肿瘤细胞的黏附、扩散、运动能力和侵袭性,从而抑制肿瘤转移。Timár等[28]研究也发现:高转移性人前列腺癌DU-145细胞高表达12-LOX,将DU-145细胞SCID鼠原位(前列腺内)注射种植后,发生转移者12-LOX表达显著高于无转移者,而将DU-145细胞注射种植前用黄芩素处理后可显著抑制肿瘤细胞肺定植。

4 逆转肿瘤细胞多药耐药性和增强化疗敏感性

徐珊等[29]研究了黄芩素对人绒毛膜癌JAR/VP16耐药细胞株的作用,结果发现黄芩素对化疗药物具有协同增效作用,抑制耐药细胞中 MDR1、MRP1、MRP2、M RP6、AHR、COMT 、FGF2 等耐药相关基因以及 Bc1-2、BFL1、NAIP、p63等凋亡抑制基因表达 ,而增加 Apaf-1、ASC 、ATM 、Bad、Bak、Bax、BimL等促凋亡基因表达。表明黄芩素对绒毛膜癌耐药细胞的耐药逆转作用可能是通过降低耐药基因表达、促进细胞凋亡实现的。多药耐药基因产物P糖蛋白170(P-gp 170)是肿瘤细胞产生化疗耐药的重要原因,黄芩素可显著抑制高表达P-gp170的人鼻咽癌KB/MDR细胞的P-gp170表达,增强细胞化疗敏感性[30]。

黄芩素是一种多效的天然活性物质,细胞实验和动物实验均证明黄芩素具有较强的抗肿瘤活性,其抗癌谱广,作用位点多,作用机制复杂多样,而且毒、副作用小,价格低廉,药源充足,很有开发前景。目前有关其抗肿瘤作用的临床试验尚未广泛开展,因此,有必要进一步加强其作用机制的研究,为黄芩素临床抗肿瘤的应用提供更加确凿的证据。

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[责任编辑 姬 荷]

R730.53

A

1672-7606(2010)03-0175-05

2010-03-10

任学群(1964-),男,河南正阳人,博士,教授,主任医师,从事肝胆胰外科教学及研究工作。

*通讯作者:李宜雄(1959-),男,湖南嘉禾人,教授,主任医师,博士生导师,从事胰肝外科临床工作及相关基础研究工作。