甲氨蝶呤过量导致重型再生障碍性贫血 1例

周国中,吕 礁,施云星,曾晓虹,李 琳

1 临床资料

患者,女性,40岁,因“全身皮疹 1年余,咽痛、口腔分泌物增多 5 d”入院。患者 1年前无明显自觉诱因出现面部红斑,关节疼痛,畏光 3个月,其母亲患有系统性红斑狼疮。心脏彩超查示心包积液。肾功能检查示:肌酐 165μmol/L,蛋白尿 +++。嘱口服甲氨蝶呤(MTX)0.75 mg,1次/周,患者误服为 0.75mg/次,1次/d,连续 6 d,出现咽痛、口腔溃疡进行性加重,口腔分泌物增多合并咳嗽,伴咳痰,痰中偶有血丝,伴发热,体温最高 39℃以上。血常规示白细胞、红细胞及粒细胞三系减少。查体:轻度贫血貌,面部可见蝶型红斑。口腔黏膜发白并可见较大面积溃疡,遍布口腔,上附干痂,张口受限。实验室指标:白细胞 1×109/L,中性粒细胞 7%,血红蛋白 78g/L,血小板 46×109/L,网织红细胞计数 0.1%。尿常规指标:白细胞 90～100/HP,蛋白质 +++。血白蛋白 27 g/L,肌酐 330μmol/L,尿素氮 27.6mmol/L,血沉 95mm/h。补体 C30.68 g/L。ENA七项:抗 Jo-1抗体阴性,抗 nRNP/Sm抗体阳性,抗Scl-70抗体阴性,抗 Sm抗体阳性,抗 SS-A抗体阳性,抗SS-B抗体阴性,抗 dsDNA抗体阴性。尿蛋白定量 3 333mg/24 h。治疗:甲泼尼松龙 40mg/次静脉滴注,2次/d;泮托拉唑防治应急性溃疡;生理盐水 500m l+制霉菌素 400万U,5%碳酸氢钠 500ml每天漱口;美胺培南及氟康唑预防性抗感染;白蛋白、大剂量免疫球蛋白、红细胞悬液 400ml、血浆 200m l、单采血小板支持,止血敏预防出血。粒细胞刺激因子 0.3,2次/d皮下注射。骨髓检查:骨髓涂片上见细胞数减少,全片见巨核细胞 2个,血小板少见,粒细胞占 3%,红细胞占 2%,淋巴细胞占79%。第 7天开始改用粒细胞巨噬细胞刺激因子(特尔立)150μg/次,1次/d。第 10天 WBC＞8.24×109/L,第 12天血小板 ＞70×109/L。血肌酐最高 431 μmol/L,最低 178μmol/L。口腔分泌物一般细菌涂片见少量革兰阴/阳性球菌。12 d后口腔护理改为:亚叶酸钙 0.1mg+500m l生理盐水或 2.5%碳酸氢钠、庆大霉素 20万 U+利多卡因 400mg+500ml生理盐水,50m l交替漱口,3次/d,口唇涂制霉菌素 +开塞露,5 d后能正常进食,泼尼松片减量至 50mg/次,1次/d。静脉补充铁剂。后病情稳定出院。

2 讨论

本例患者为中年女性,面部出现红斑 1年,合并关节炎、心包积液、肾功能损害、蛋白尿、畏光、补体下降、血沉增快,抗 nRNP/Sm抗体、抗 Sm抗体、抗 SS-A抗体阳性,其母亲发本病时与其年龄相近,故系统性红斑狼疮诊断明确。MTX为抗叶酸代谢药,其与二氢叶酸还原酶的亲合力比二氢叶酸大10万倍,属细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期的S期,主要不良反应有:(1)骨髓抑制;(2)胃肠道反应;(3)肝毒性;(4)肾毒性;(5)口腔溃疡等。本例因误服大剂量MTX导致重型再生障碍性贫血(全血细胞减少,网织红细胞计数0.1%,脾不大,中性粒细胞 ＜0.5×109/L,血小板 ＜20×109/L,骨髓增生低下)、严重肾毒性及严重口腔溃疡,幸因口腔溃疡不能进食而自行停止服药。本例提示:(1)MTX口服毒性不亚于静脉用药。(2)骨髓出现重症再生障碍性贫血表现时不能放弃进一步治疗,2周后骨髓仍有恢复的希望。(3)本例MTX中毒合并再生障碍性贫血的抢救基本同急性再生障碍性贫血的治疗:首先让患者住单间病房,有条件时进层流病房,定期消毒,用大剂量免疫球蛋白、高档抗生素及抗真菌药防治感染。对于粒细胞刺激因子的使用,要优先考虑粒细胞巨噬细胞刺激因子。(4)加强口腔护理及治疗。鼓励患者进食,补充各种营养及造血原料,这对提高自身免疫力,加强全身营养极有帮助。MTX中毒可导致细胞内还原性叶酸的耗竭;因超广谱抗生素的使用,口腔可合并细菌、真菌双重感染。故口腔溃疡的治疗除加强全身营养支持外,应予叶酸、庆大霉素、制霉菌素等交替漱口,疼痛严重时漱口液中可加入利多卡因镇痛。(5)加强肾功能保护。补充血容量,保持尿量1000ml以上,慎用肾毒性药物;必要时可静脉用亚叶酸钙解毒。(6)要注重口服MTX的指导,首先要告知患者应用本药的必要性及毒副作用、服药方法及服药量,同时须复查随访。

(本文编辑:王映红)