脂质过氧化作用与妊娠期糖尿病

杨 琼，谢玉妍

（1.东莞卫生学校，广东 东莞 511700；2.中山大学珠海第五附属医院病理科，广东 珠海 519000）

脂质过氧化作用与妊娠期糖尿病

杨 琼1，谢玉妍2

（1.东莞卫生学校，广东 东莞 511700；2.中山大学珠海第五附属医院病理科，广东 珠海 519000）

妊娠期糖尿病的发生与脂质过氧化增强及抗氧化系统活性减弱有关。正常妊娠期妇女及妊娠期糖尿病孕妇体内脂质过氧化的情况有所不同，8-iso-PGF2α是脂质过氧化产物，可作为脂质过氧化的可靠指标，现对脂质过氧化作用与妊娠期糖尿病发病机制的相关性作一综述。

脂质过氧化；妊娠期糖尿病；8-iso-PGF2α

脂质过氧化（LPO）作用是机体通过酶系统和非酶系统反应产生的氧自由基（OFR）攻击生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFA）而引发的，并由此可形成脂质过氧化物[1]。在有氧的条件下脂质过氧化物是不稳定的，能分解生成一系列的复杂产物，包括形成新的OFR[1]。OFR不但通过生物膜中PUFA的过氧化引起细胞损伤，而且还能通过脂质过氧化物的分解产物引起细胞损伤。在正常生理情况下，脂质过氧化物的含量是极低的。在病理情况下，外源性物质如药物与毒物可间接引发脂质过氧化，内源性物质如OFR产生增多与体内清除OFR或抗脂质过氧化的能力下降，可使脂质过氧化发生或加强。过强的脂质过氧化反应是引起众多高危妊娠现象发生、发展的重要因素之一，威胁母婴健康。研究表明妊娠期糖尿病（GDM）等高危妊娠的发生与脂质过氧化增强及抗氧化系统活性减弱（氧化与抗氧化作用失衡）有关[2～5]。因此探讨脂质过氧化在上述疾病的发病机制中可能发挥的作用，具有重要的意义。

1 妊娠期妇女体内脂质过氧化的情况

1.1 正常妊娠妇女体内脂质过氧化的情况

近年研究认为自由基代谢、脂质过氧化作用与生理妊娠有关，妊娠妇女体内的脂质过氧化作用较非妊娠妇女增强[6]。Kaya等[7]研究发现妊娠期妇女体内的脂质过氧化作用随着妊娠的进展而加强。肖小敏等[8]研究发现正常孕兔血浆8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）含量在妊娠晚期有随孕期的发展而增高的趋势，提示在妊娠晚期孕兔体内脂质过氧化作用水平可能随妊娠进展而增强。但Suparna等[9]研究发现胎盘的刷状绒毛膜缘（Brush Border Membrane，BBM）的脂质过氧化物，如丙二醛和共扼二烯随妊娠进展而进行性减少，推测妊娠期妇女体内的脂质过氧化作用随着妊娠进展而减弱，与Meister等[10～12]的观点相似。因此，正常妊娠妇女孕期体内的脂质过氧化作用随妊娠进展如何变化目前仍存在争议。

1.2 妊娠期糖尿病孕妇体内脂质过氧化的情况

糖尿病与糖代谢异常有关，主要是胰岛素绝对不足或相对不足（胰岛素抵抗，IR）造成高血糖症，而氧化应激在糖尿病的发病机制中发挥了重要作用[13]。有实验证明糖尿病人血浆中含有高水平的硫巴比妥酸反应物质和脂质氢过氧化物，2者均为脂质过氧化的经典标志物[14～15]，提示高血糖与氧化应激之间存在一定关系。目前对糖尿病氧化应激比较公认的机制包括：（1）糖基化作用形成进展性糖基化终产物（Advanced Glycosylation End-products，AGEs）。糖基化作用是指还原糖与蛋白质氨基酸残基的游离氨基作用生成Amadori产物[16]。AGEs可通过与细胞表面特异性受体（糖基化终末产物受体）相互作用诱导细胞发生脂质过氧化，但这种作用可被维生素E削弱[17]。此外，AGEs可促进血小板的激活[18]，诱导单核细胞组织因子的表达[19]，导致血管病变。有学者通过气相层析/质谱测量，发现糖尿病患者体内的AGEs含量明显高于对照组[20]。（2）葡萄糖的自氧化作用：葡萄糖的自氧化作用是游离葡萄糖受过渡金属（Cu2+或Fe2+）催化而氧化的过程[16]。具有α-羟基醛结构的单糖，如葡萄糖，易受烯二醇重排作用影响而形成烯二醇自由基负离子[21]。自由基负离子能够在一定条件下减少分子氧而形成超氧阴离子（），从而导致脂质过氧化[22]或血小板激活[23]。（3）多元醇途径激活：高血糖可引起醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶活性增强，一方面导致细胞内山梨醇和果糖浓度增高，引起细胞水肿和损伤，另一方面使NADPH/NADP的比值下降，促进的产生。另外NAD/NADH氧化酶活性增强也是正常和受损血管中形成的主要原因之一[24]。Lund等[25]通过NADH氧化酶刺激正常和糖尿病家兔血管，并测量血管中的含量，结果发现糖尿病家兔颈总动脉中与NADH有关的脂质过氧化物含量是正常家兔的2倍以上。GDM是妊娠后才发生或首次发现的糖尿病，多数患者于产后恢复正常糖代谢，但将来她们患糖尿病的机会增加。GDM的临床经过复杂，对母婴的影响及影响程度主要取决于糖尿病病情及血糖控制水平。病情较重或血糖控制不良者，对母婴危害极大。GDM对孕妇的影响包括妊娠期高血压疾病、早产、羊水过多、感染等，对胎儿及新生儿的影响包括巨大儿、肺成熟延迟、增加胎儿畸形和流产的几率及死胎率、死产率等。研究发现，氧化应激与GDM的发生、发展有关系，GDM孕妇的血清脂质过氧化产物水平较正常孕妇是升高的[3]。因此孕妇患GDM时，脂质过氧化作用的异常增强、脂质过氧化物生成的增多可能导致母婴患病率及死亡率升高。

2 8-iso-PGF2α与脂质过氧化作用

8-iso-PGF2α是目前国内外研究脂质过氧化的热点之一，是目前人们认识最多的异构前列腺素（iso-PGs），其结构与前列腺素结构类似，前身也是花生四烯酸。Morrow等[26]实验证明，花生四烯酸在OFR催化下形成内过氧化中间产物，并最终生成iso-PGs，体内iso-PGs的生成不依赖于环加氧酶，是非酶催化形成的脂质过氧化物。iso-PGs可直接在细胞膜磷脂中原位形成，然后再游离到血液循环中，因此在氧化应激中，细胞膜上酯化的iso-PGs可能是细胞膜流动性与完整性发生改变而引起细胞功能改变的一个主要原因[27]。8-iso-PGF2α是含量最多的iso-PGs，广泛存在于血浆、尿液以及细胞膜磷脂中，以游离形式存在，也可酯化在磷脂或其他脂质中。在天然低密度脂蛋白（LDL）中8-iso-PGF2α的水平很低，约为0.027～0.057 ng/mg，但在氧化修饰的LDL中，游离的与总的（游离型与酯化型）8-iso-PGF2α含量分别高达（1.8+0.1）ng/mg与（8.8+1.8）ng/mg。8-iso-PGF2α在血、尿等体液和各种组织中极其稳定，其水平不受食物和药物等因素的影响，实验收集的样本可以较长时间保存而不影响测定结果，可作为脂质过氧化的可靠指标[28]。

细胞膜的脂质过氧化及细胞膜上酯化的8-iso-PGF2α增多，不仅可导致细胞膜的完整性和流动性受到破坏而引起细胞受损或死亡[29]，同时8-iso-PGF2α本身也具有很强的生物学效应：（1）8-iso-PGF2α是一种强血管收缩剂，能选择性地收缩肾血管，对肺血管也有收缩作用，既往认为花生四烯酸代谢物中白三烯D4对肾血管的作用最强，但8-iso-PGF2α的作用比白三烯D4强10倍以上[28]。（2）单核细胞中的8-iso-PGF2α可改变其细胞功能，如组织因子的表达[30]。（3）8-iso-PGF2α可促进氧化修饰的LDL被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞。8-iso-PGF2α还可诱导血管平滑肌细胞DNA的合成，改变其功能，形成与动脉粥样硬化斑块相似的病变[31]。最近有报道，在对动脉粥样硬化患者进行颈动脉内膜切除术后获取的标本中，发现血管平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中出现了8-iso-PGF2α的沉积[32]。（4）浓度在1 nmol/L至1μmol/L之间的8-iso-PGF2α可以引起血小板变形，使得钙离子从细胞内释放增多，并激活细胞的磷酸酰肌醇代谢，产生二酯酰甘油与三磷酸肌醇[33～34]，这表明8-iso-PGF2α可能通过第二信使系统引起细胞的反应[35]。当胶原、二磷酸腺苷、花生四烯酸等物质存在时，8-iso-PGF2α可以引起血小板不可逆性的聚集[33]。

8-iso-PGF2α发挥生物活性的机制尚不清楚，目前关于8-iso-PGF2α依赖其特异性受体而发挥其生物学作用的观点仍然存在争议[36]。脂质过氧化增强时，8-iso-PGF2α可能通过其对平滑肌的收缩作用、改变单核细胞功能并促进炎症介质的释放、激活血小板引起血小板聚集和促进LDL的氧化而在疾病的发生、发展过程中发挥一定作用。

3 展望

总之，脂质过氧化与人类GDM的发生关系密切，在GDM的发生、发展中起着重要作用。正常孕妇和GDM等高危妊娠孕妇体内的脂质过氧化作用随妊娠进展如何变化以及孕妇体内脂质过氧化水平（8-iso-PGF2α）的变化与疾病预后是否相关，目前鲜见报道。8-iso-PGF2α可以准确地反映体内脂质过氧化作用强度，检测孕妇尿液中的8-iso-PGF2α含量具有简便、无创性和孕妇易于接受等优点。因此，对正常孕妇和高危孕妇尿液中的8-iso-PGF2α含量进行测定，分析其变化趋势，并对临床资料进行统计分析，可能对探讨脂质过氧化作用在GDM等高危妊娠孕妇的发病机制中发挥的作用及与疾病的相关性上开辟新的途径。

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1671-1246（2010）22-0153-03