肥胖与避孕——一个值得关注的新兴议题

穆尔蒂

引言

在美国，意外妊娠率大约是50%，其中一半是由于避孕失败造成的。由于同时可能存在肥胖等健康问题，避孕辅导变得更具挑战性。据世界卫生组织（WHO）估计，美国育龄妇女大约56.7%超重（BMI25～29.9 kg/m2）、超过30%肥胖（BMI>30 kg/m2）。其他发达国家女性超重和肥胖比例也越来越多。（我国也面临着同样的问题。——编者注）

研究避孕方法及潜在风险（包括并发症、避孕失败）与肥胖关系的数据很少，因为大多数对新的避孕方法的研究都将超重妇女排除在外。可用的数据存在矛盾且数量有限，它们都来自于回顾性研究、由受试者自我报告体重和使用避孕药具的情况、可能漏报最终流产的意外怀孕。此外，大量回顾性研究所用的数据也来源于肥胖很少见的年代。关于如何选择避孕方法以及减肥手术（日益普遍的治疗病态肥胖的一种方法）后这些方法的有效性的数据也很少。本文旨在对肥胖女性的避孕效果以及伴随的潜在危险因素进行综述，同时还调查了减肥手术的相关数据。

女性肥胖的后果

肥胖已与大量的疾病牵扯在一起。2型糖尿病危险随着BMI（≥22 kg/m2）的增加而增加。高血压、冠状动脉疾病以及卒中危险也随着BMI的增加而增加。退行性关节炎是最常见的退行性疾病，与肥胖有关，并可能降低行走能力。肥胖妇女乳腺癌、结肠癌以及子宫内膜癌危险增加，并认为是多余的脂肪导致性激素和胰岛素样生长因子1代谢变化所致。肥胖还可能导致工作中被歧视、受教育程度较低以及社会关系的负面影响。

女性肥胖导致排卵次数减少，对生育有负面影响，这可能是由于胰岛素抵抗和高胰岛素血症。高胰岛素水平对肝脏产生性激素结合球蛋白（SHBG）有负面影响，导致双氢睾酮增加。随着SHBG降低，增加的游离睾酮会对正常排卵功能有损害。高胰岛素水平还会导致卵巢对促黄体激素的反应增强，从而导致卵巢卵泡内膜细胞生产雄烯二酮。另一方面，脂肪组织增加，导致外周高循环雄激素水平向雌激素转化，进而形成长期高雌激素水平。正常排卵功能还受到瘦素（由脂肪细胞分泌，减少饥饿感和食物摄入量）进一步破坏。瘦素还能抑制卵巢的卵泡发育和类固醇的产成。

女性孕前肥胖（BMI＞29 kg/m2）导致生育能力下降，自然受孕的概率下降4%。2002年的全国家庭生育调查（NSFG）数据已证实肥胖对生育的负面影响。由于避孕失败的比率较高，肥胖妇女意外怀孕的比例预期应更高。但实际上， NSFG的调查结果发现肥胖者的意外怀孕比率没有增加，这和干扰正常排卵功能理论是一致的。

女性孕前肥胖也增加妊娠不良结局危险，包括孕妇及胎儿。产妇的不良结局由肥胖相关的代谢变化（如妊娠糖尿病、妊娠高血压）造成。其他肥胖相关的负面影响包括，胎儿神经管缺陷风险增加（可能是由于代谢紊乱或营养不足），以及羊膜穿刺术引起的并发症。肥胖也与流产危险增加相关。调查孕妇（采用辅助生殖技术）的数据库发现，肥胖妇女流产率较高（OR 1.69，95%CI 1.13～2.51），新生儿成活率较低（OR 0.75，95%CI 0.57～0.98）。另一个回顾性分析研究表明，自然流产率随着BMI的升高逐步上升（超重者OR 1.29，病态肥胖者OR 2.19）。肥胖也增加死产和新生儿死亡危险。

女性孕前肥胖多导致分娩并发症，临床上较多考虑给予引产或施行剖宫产术。两项不同的相关研究结果都显示，相对于非肥胖妇女，肥胖妇女的剖宫产分娩率增加，引产率增加1倍。可能是由于瘦素对（子宫）肌层收缩的抑制作用，使收缩的幅度和频率下降。有报告显示，BMI＞34 kg/m2比正常BMI的妇女，剖宫产危险增加3倍。肥胖可能增加相关的外科手术的困难。当执行开放手术时，进入骨盆有限，尤其是当使用Pfannenstiel切口（腹部子宫下段横切口）时。大血管丛的存在需要手指钩回（指手术拉开腹直肌时，手指钩向肌肉下方会损伤腹直肌背面的腹壁下血管）、器械较长以及到达骨盆较困难，可能要求更长的时间和有经验的外科医生。此外，肥胖导致大出血以及损伤附近器官危险增加，也是手术的难点。肥胖增加术后并发症危险，包括伤口感染、肺部感染以及静脉血栓（VTE）。母亲肥胖还可能导致巨大儿、出生时缺陷以及后代儿童时期肥胖。

避孕方法

激素联合避孕

口服避孕药 肥胖可能会影响激素联合避孕疗法（CHC）的效果，特别是口服避孕药（OC）。稀释作用可能是涉及的一个机制：循环血容量或脂肪吸收的增加，使类固醇效力降低。肥胖妇女和正常体重妇女的类固醇代谢水平可能不同。虽然进入市场前的研究一般不包括＞130%理想体重的妇女，最近的研究已经调查了CHC对超重或肥胖妇女的疗效。Holt等人进行了两项研究，一项是对755例妇女进行随机、回顾性研究。所有受试者都给予OC，炔雌醇剂量从20～50 mcg。避孕效果用怀孕女性的人数来衡量。体重在最高四分位的受试者（＞70kg），怀孕人数最多；口服炔雌醇剂量≤35 mcg的受试者，怀孕人数最多，避孕失败风险增加（OR 4.5，95%CI 1.4～14.4）。这项研究的局限性包括：体重、避孕失败和OCP类型由患者自我报告，最高四分位数体重和总群体水平相似。

Holt随后进行了前瞻性研究（n=1,000），受试者和用药情况与上个试验类似。体重用BMI来衡量，而不是四分位；自我报告体重。结果显示，体重较重仍和避孕失败率较高相关。BMI较高的受试者（BMI 27.4～32.2 kg/m2）避孕失败率（确认怀孕）增加（OR 1.58，95%CI 1.11～2.24）。

2002年的NSFG显示，肥胖女性使用OC避孕失败的风险增加30%。相对于白人，西班牙裔和黑人妇女更可能超重或肥胖，避孕失败率也较高。然而，这些研究结果并不显著，可能是由于自我报告的偏倚。

大多数其它的数据没有发现肥胖妇女口服避孕药失败的风险增加。Trussell等人进行了回顾性研究，调查肥胖妇女的避孕效果。除刚才提及的研究外，其他数据都显示肥胖没有对避孕失败“贡献”力量。其中，八项研究中的两项是前瞻性临床试验，其他的都是对现有数据库的分析。这两个临床试验，以体重为测量标准，结果证实，无论超重还是肥胖妇女，使用OC避孕失败的风险没有增加。

最近进行了一项肥胖对OCs的药代动力学影响的研究。结果显示，在肥胖女性，激素水平达到稳态的能力下降。肥胖女性可能需要延长3～5天使激素水平达到稳态，对下丘脑垂体卵巢轴产生抑制作用。如果这一结论被复制，意味着肥胖妇女在开始使用激素联合疗法避孕时，辅助避孕方法需要使用更长时间。

避孕贴片 关于肥胖对避孕贴片影响的数据极少。一项对已获批的避孕贴片避孕效果的研究（n= 3,319）显示，15个孕妇（避孕失败）中有5个体重＞ 90kg。该产品在说明书上建议＞90kg的妇女慎用贴片，因可能降低疗效。避孕贴片的药代动力学研究显示，建议给出的4个贴片部位（手臂、背部、腹部、臀部）是有效的，经过血液化验，（贴片贴于这4个部位时）激素水平相似，均在疗效的参考范围内，只是在腹部放置时（激素水平较低）和其他部位略有不同。

阴道环 阴道环的避孕效果非常显著。在一项对此评估的研究中（n＞23,000），仅21例发生妊娠。但是没有针对超重或肥胖妇女使用阴道环疗效的前瞻性研究，也没有针对包括体重＞ 80kg妇女使用阴道环疗效的批准前审查。一般认为无论肥胖或体重正常妇女，疗效是相似的，因为药物通过阴道粘膜吸收直接进入血循环。对上面的数据进一步分析显示，妊娠妇女中没有肥胖妇女。鉴于激素经阴道吸收入血，首先在肝脏代谢，肥胖妇女的激素水平可能会更高，提高对下丘脑垂体卵巢轴的抑制作用，进而可能提高疗效。

纯孕激素避孕

纯孕激素口服避孕药 很少有数据支持肥胖妇女采用纯孕激素口服避孕药导致疗效降低。1974年英国的一项关于肥胖妇女采用纯孕激素口服避孕药的小样本研究结果显示，肥胖妇女的避孕失败率没有增加，研究结果有局限性，仅仅提到了体重测量，而对肥胖妇女的人数只字不提。最近的一个来自欧洲的研究监测了＞50,000例受试者采用OC的效果，结果显示，肥胖与纯孕激素口服避孕药疗效无关，但是，研究中肥胖妇女的人数没有提及。

避孕针剂 没有数据支持肥胖妇女使用长效醋酸甲孕酮（DMPA）会降低疗效。一项旨在评估肌肉注射（IM）和皮下埋植（SC）DMPA使用2年后的疗效的研究（n=534；各组BMI ＞30 kg/m2的人数占25%）。虽然结果没有按体重分类，但有相当数量的肥胖妇女参加，并且两组的疗效都很高，SC组没有怀孕者，IM组有一人怀孕。使用DMPA与体重增加相关，特别是已经肥胖的妇女。在一项临床试验中，受试者采用OCs、DMPA或没有生育控制，DMPA组的肥胖妇女（n=15）体重增加＞20磅（9kg），DMPA组的正常体重妇女（n=100）体重增加8～10磅（4kg）。肥胖青年女性往往在首次使用的第一年，体重增加较明显。和非肥胖者相比（无论采用DMPA或联合OC），采用DMPA的肥胖者更可能增加体重。2008年，WHO的专家工作组把肥胖青年女性DMPA的用法划为第2类，其他的所有纯孕激素避孕方法都是第1类。

埋植避孕剂

埋植避孕剂Implanon的前期临床试验不包括＞130%理想体重的妇女。试验包括134名妇女（体重＞ 70kg）组，没有发现妊娠妇女。分析前期临床试验的一个亚组数据，以评估采用埋植避孕剂Implanon的妇女3年后药物的疗效（n=40），结果显示，3年试验时间结束前，3名妇女出现排卵周期，但没有怀孕。产品标签鼓励对肥胖妇女的3年限制进行临床判断；由于数据不足，没有就肥胖妇女采用埋植避孕剂Implanon的避孕疗效给出明确的声明。

埋植避孕剂Implanon的副作用包括不规则出血，这一问题似乎没有受到体重的影响，但很少有数据证实这一点。

宫内节育器

带铜宫内节育器（IUD）ParaGard通过改变子宫内环境，妨碍受精卵着床。没有数据显示肥胖妇女采用ParaGard降低疗效。宫内节育系统Mirena增加宫颈粘液粘度，抑制精子在子宫和输卵管内运行。由于Mirena直接作用于子宫，是局部用药作用，其功效应该不会受到肥胖影响。在肥胖妇女，放置宫内节育器时可能会更困难，可能需要较长的器械或承重能力更强的检查台。

宫内节育器具有非避孕作用的额外益处。无论带铜宫内节育器还是宫内节育系统Mirena，都能保护子宫免于内膜癌，但是这种保护模式能持续多久就不得而知了。Mirena可以减少无排卵型功能性子宫出血（通过抑制雌激素释放），保护月经过多的女性免于血液过多流失。

绝育术

在美国，可逆的女性绝育术通常采用通过腹腔镜进行输卵管结扎。肥胖会额外增加全身麻醉风险、进入腹腔时的失败几率、外伤性肠炎以及血管损伤的风险。麻醉并发症可能会由骨性标志不明显、需要更长的针和插管困难所致。此外，额外的胸部重量和腹压给通气功能带来一系列影响。因此，肥胖病人胸部重量增加可导致通气困难，手术时间延长，从而增加了麻醉状态下的时间，手术往往更困难。采取的头低足高位对于肥胖妇女而言可能不是很适合。

来自美国全国性绝育术回顾性研究（Collaborative Review of Sterilization study）的并发症亚组数据分析结果显示，肥胖妇女的并发症风险增加70%（OR 1.7，95%CI 1.2～2.6），虽然肥胖并不像糖尿病或使用全身麻醉一样是一个高危因素。目前还不清楚肥胖女性的这种风险增加是不是由于存在共病所致。宫腔镜绝育术设备如Essure（将Essure微型插管放在输卵管近端堵塞输卵管进行绝育术）或Adiana（无创性避孕技术）可能是肥胖妇女不可逆性绝育更好的选择。宫腔镜技术（能清晰地观察到宫腔内的各种改变）可提供更好的可视效果，并降低麻醉风险，因为这些程序可以在局麻下进行。

屏障避孕

屏障避孕法通常在两性同房前使用，包括男用和女用避孕套、宫颈帽、阴道隔膜和杀精剂。由于性传播疾病教育加强（包括艾滋病的防范意识），一度受冷落的屏障避孕又热了起来。相对于长效避孕法或激素避孕法，屏障避孕法的优势在于不会引起全身副作用，以及不改变出血模式（指对月经周期的影响）。一个需要经常暂时避孕的女人可能更喜欢使用这种方法。屏障避孕法使用得当，尤其是宫颈帽和阴道隔膜，可以减少一半的子宫颈癌发病率。不过，在避孕的有效性方面，屏障避孕法不及激素避孕法或宫内节育器。但是，对于肥胖女性而言，这类方法不失为一个很好的选择，因为它们不受体重影响。有一个例外就是阴道隔膜，如果一个女人经历了重大的体重变化，需要进行一下适当评估。宫颈帽的效果更多受帽的底部（涂有杀精剂）影响，而受体重影响较少。没有已知数据显示肥胖对其他常用屏障避孕法（如避孕套或杀精剂）的影响。

肥胖的治疗方法

目前治疗肥胖的方法包括改变生活方式、限制热量摄入和加强运动。许多研究表明，减重≥20磅可能降低心血管疾病和癌症的死亡率。对于大多数多囊卵巢综合征的肥胖女性，减重5%～10%可能恢复排卵功能；同时可降低高胰岛素水平，后者反过来又提高雄激素水平与SHBG水平。进行规律运动对于减肥是必不可少的。建议进行最低30分钟的中度强度运动。不幸的是，肥胖者往往不能保持这种生活方式（包括饮食习惯），并最终失败。减重者往往3年内恢复体重（占60%）。

病态肥胖患者使用上述方法的成功率甚至更低。经常建议他们进行减肥手术，以达到所需的减重标准来改善生活质量。在美国进行减肥手术的人数增加显著，2002年超过72,000人次。其中超过85%的患者是妇女，青少年数量的比例也有所增加。

有三种类型的外科减肥手术。第一类是胃束带术，主要通过减少胃容量减肥。第二类是胃旁路术（最常见的是Roux－en－Y术），减少胃容量联合吸收不良。第三类是吸收不良型手术(Malabsorptive procedure)，主要因长期并发症现已不用。虽然所有术式都涉及营养不良，但是，相对于胃旁路术而言，胃束带术风险较少（较少的短期并发症、缩短手术时间、住院时间少）。但是，长期并发症更常见于胃束带术（相比胃旁路术）。切口问题（如感染、脓肿）或胃束带滑移是胃束带术再次手术的最常见原因。胃旁路术常导致倾倒综合征（假如有大量食物迅速进入胃部的话，肥胖者会出现恶心、出汗、呕吐、腹痛和严重腹泻等症状）、吻合口狭窄、消化通路中断、疝气以及营养不良。

胃旁路术的减肥效果通常更好。胃束带和胃旁路术减重范围差异可以高达25%。所以，相对于胃束带术而言，胃旁路术可大幅改善肥胖引起的合并症，如糖尿病和高血压。

有证据强力支持，术后1年再尝试怀孕。术后第一年减肥速度最快，如果此期间怀孕（尤其是胃旁路术后），发生流产和早产的比例将大大增加。此外，轻度营养不良很常见，如果过早妊娠，临床缺陷的风险将增加。为了避免缺乏某些可能会影响胎儿生长发育的营养素的缺乏，建议使用营养补充剂。大多数研究表明，不论是限制性手术还是营养不良性手术，选择术后早期妊娠或更晚妊娠，胎儿宫内生长受限、胎龄缩短或出生体重等均没有差别。然而，相对于胃束带术而言，胃旁路术会有更多剖宫产和新生儿死亡发生。

一些数据表明，术后采用OC避孕可能不足以防止怀孕。一项针对40例Malabsorptive术后妇女的研究结果显示，9名采用OC避孕的妇女在术后第一年怀孕。避孕失败归因于Malabsorptive术并发症（如腹泻、脂肪泻、呕吐），而不是对OC依从性差。采用DMPA避孕的妇女1例失败，采用IUD避孕的妇女 3例失败。另一项涉及空肠旁路术后妇女的小样本研究（n=7），测量血清乙炔雌二醇和孕激素。结果发现，旁路组与对照组（正常体重育龄妇女）相比，血清激素水平较低（两组采用相同OC避孕）。笔者认为，由于减肥手术导致的营养吸收不良，进而导致激素水平较低。

如果采用减肥手术，选择不经过口服吸收途径的避孕方法可能是明智的。阴道环或避孕贴片都避免了肝脏首过机制及缩短的肠道吸收，可能避孕效果更高。建议患者避免在术后过早妊娠，但只有少数研究探讨了术后一年内妇女应如何避孕。一项涉及45例减肥术后妇女的自我管理的调查结果显示，97%知道术后第一年应避免怀孕，90%在此期间避孕。虽然30%使用的避孕方法非常有效（绝育术、宫内节育器、DMPA），但是，15%仍使用OC，37%只用避孕套。从产科/妇科医生那里获得避孕的妇女（24%）都是采用的高效避孕法。

肥胖与静脉血栓栓塞

在美国，静脉血栓栓塞（VTE）的年发病率是2人/1000人，并随年龄增加而上升，但是确切人数不得而知。VTE是一种多因素疾病，是由几个基因和环境因素相互作用的结果。VTE的遗传易感性与遗传性血栓形成倾向相关，如抗凝物质的内在缺陷（如蛋白C和蛋白S）或显性遗传的缺陷基因（如凝血因子V Leiden基因、凝血酶原基因）。静脉血栓栓塞的危险因素包括近期手术史、吸烟、活动受限及妊娠。

确诊静脉血栓栓塞的患者，通常需最低6个月的抗凝治疗。育龄妇女接受抗凝治疗可能导致月经过多以及卵巢囊肿破裂所导致的罕见的腹腔积血。出血是病人最常见的长期抗凝治疗导致的并发症，抗凝治疗下主要出血风险每年达7%。

联合OC用药是深静脉血栓形成（DVT）的风险因素（通过凝血级联反应）。雌激素成分会导致纤维蛋白原以及凝血因子（特别是Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ）水平增加，进而导致凝血作用，形成血液高凝状态；另一方面，随着这些凝血因子水平增加，抗凝物质相对减少（抗凝血酶、蛋白S和活化蛋白C抵抗）。这些变化的幅度是温和的，通常在正常控制范围内，但已足以导致血栓前状态。大多数孕激素与凝血因子或纤溶系统功能变化无关。但是，相对于第二代孕激素口服避孕药而言，第三代孕激素（去氧孕烯和孕二烯酮）可能导致较低的抗凝血酶水平和较高的凝血因子水平。

肥胖是VTE发展的独立危险因素。已证实，它会导致凝血因子增加（Ⅶ、Ⅷ、Ⅻ和纤维蛋白原）。并且，这些因子随BMI的增加而增加。此外，由静脉淤血带来的额外风险也可能随肥胖而出现。一个对医院门诊病人的调查数据显示，BMI＞30 kg/m2的患者，DVT风险增加2倍。其他的大多数回顾性数据调查显示，采用OC避孕的肥胖妇女，VTE风险额外增加。

肥胖患者应用复方OCs增加VTE风险。多个病例对照研究结果显示了这种增加的风险。荷兰进行了一项针对确诊VTE的患者人群的病例对照研究，对照组成员包括这些患者的男性伴侣或随机打电话找到的受试者。两组共454例，261例（57.5%）是女性。其中，175例女性在诊断时应用OCs。结果显示，肥胖个体有2倍的血栓形成风险（OR 2.3，95%CI 1.5～3.4），其中，使用OC的肥胖个体风险增加10倍（OR 9.8，95%CI 3.0～31.8）。使用OC的体重正常甚至超重的妇女的VTE风险没有明显增加（体重正常组OR 1.0；超重组OR 0.9，95%CI 0.4 ～ 2.0）。

结论

在美国，肥胖发生率已达到流行病的程度，因此我们更加需要有关肥胖人群避孕效果的数据。肥胖人群的计划生育咨询必须考虑到肥胖的共病情况，因其会增加健康风险。关于肥胖妇女采用OC避孕的数据有限，大多数数据支持避孕疗效没有降低。而有关肥胖妇女非口服避孕方法的数据几乎没有。长效可逆性避孕方法（如IUD、DMPA、Implanon）提供了很好的避孕效果，同时避免了VTE危险的增加。