麻醉和阿尔海默病年度进展报告

徐志鹏 谢仲淙

哈佛大学医学院麻省总医院麻醉科

有关麻醉与术后认知功能障碍（POCD）的关系的研究近几年持续升温，越来越多的研究人员参与了这个领域的研究，报道的文章也越来越多。本领域内最重要的方向之一就是麻醉与阿尔海默病的关系，大部分研究POCD的文章都与阿尔海默病有关，2008年有关这个专题的文章有二十余篇（22），并且，有一篇著名的编者按[1]，作者之一就是大名鼎鼎的Eger。继2008年之后，2009年这个专题引起业界持续关注并加大了研究力度，有关这个专题的文章达到了三十余篇（33），而仅在2010年上半年就已经达到了19篇。

2009年3月16 位本领域的专家共同发表了一份声明[2]：《第一届麻醉与阿尔海默病国际研讨会专家共识》。在这份声明中，与会专家达成以下共识：

（1）对本领域的研究，是为了在保持现有麻醉诸多优点的情况下，通过对神经系统麻醉并发症发病机理、患者危险因素以及预防措施的研究，降低其发生率。

（2）动物研究表明，吸入麻醉药可以增加脑内β淀粉样蛋白及促进其沉积和促进tau蛋白磷酸化，从而具有与阿尔海默病相似的病理过程。

（3）体外研究存在一些互相矛盾的结果，对这些结果的解读具有重要的临床意义，通常猜测，临床表现是麻醉保护作用和损伤作用平衡的结果，麻醉毒性过强或者机体比较脆弱（比如由基因导致）就会表现为损伤作用。

（4）麻醉导致的阿尔海默病病理过程加速机制之一可能是神经元钙离子失调。

（5）所能得到的吸入麻醉药的神经毒性作用强度排序只在动物或者体外研究中，还没有在人体的研究，到目前为止（注：会议在2008年5月举行）大部分的研究集中在异氟醚，静脉麻醉药的研究较少，所以现在急需人体的麻醉药物神经毒性强度研究结果，以选择毒性最小的药物供临床应用。

（6）在动物低体温可以导致tau蛋白磷酸化，这一过程是阿尔海默病的机理之一，围术期持续和频繁发生的低体温是术后发生阿尔海默病的独立危险因素。

（7）POCD现已多有临床报道，尽管其病因、病理、病程以及转归尚不清楚；POCD的危险因素可能与阿尔海默病有所重叠，但是临床证据不足；阿尔海默病与心脏搭桥手术的关系也不清楚，尽管其于心脏手术后的发病率比较高；尽管阿尔海默病和痴呆与血管疾病有关，但是还没有证据表明其与围术期的病情（低血压，低氧）有关；现在迫切需要强有力的临床前瞻性和回顾性研究手术后阿尔海默病的风险。

（8）与会专家一致同意：由于神经退行性病变的进展缓慢，先发的神经病变可能尚未表现，麻醉医生和外科医生在长期随访中的失访，对这一诊断的社会偏见，都可能导致麻醉和手术后加速阿尔海默病这一判断远离了我们的视线。基于现在的证据，对于麻醉和手术可能导致的长期认知影响必须严肃对待，尤其患者存在神经退行性病变的风险。专家组一致强烈同意，研究人员在研究本领域的课题和发表文章时，必须客观而坦诚地对待有关临床工作的局限性等。

这份专家共识对于本领域内目前的研究进行了全面的总结，并且提出了很多亟待解决的问题，为以后的研究指明了方向。

1 临床研究

临床研究中，大部分是回顾性研究，而没有前瞻性研究的原因正如专家共识所述，神经退行性病变的发病周期太过漫长，不易实施。2009年的一篇文章表明[3、4]，老年个体长期的认知功能下降与心脏手术和严重疾病无关。那么除去普遍认可的这两个因素之外，是否麻醉方式，麻醉药物或者其他的因素会影响长期的认知功能呢？

进入2010年，有两篇对于麻醉和阿尔海默病比较全面的综述[5、6]，其中一篇[5]文章的重点其实还是在POCD，作者相信POCD和阿尔海默病有一些共同的病理基础。文章从手术类型、基因基础、中枢胆碱能系统、阿尔海默病的分子病理基础、麻醉和β淀粉样蛋白以及胆碱能系统的关系，老年因素和不同麻醉药物的作用等方面进行了综述。另外一篇[6]重点综述了阿尔海默病的病理生理，麻醉对神经退行性病变及POCD病理生理的影响及可能机制，文章的重要价值在于指出了以后迫切需要研究的方向。还有篇文章[7]提出了这样的假设：炎症是POCD和阿尔海默病之间的桥梁，因此，手术的作用以及麻醉可能导致的脑内炎症反应，可能是发病机制之一。对于脊柱手术应用全身麻醉[8]，发现年龄是阿尔海默病患者术后认知障碍的风险因素，而麻醉和手术并不是独立的危险因素。

2 基础研究

2009年初，有一篇有关麻醉和阿尔海默病的重要综述[9]，文章的重点是麻醉影响阿尔海默病以及麻醉导致神经退行性病变的机制研究，认为钙离子失调可能是重要的机制，麻醉可以加重阿尔海默病，麻醉药物可能存在保护和毒性的双重作用。异氟醚和笑气共同吸入是临床麻醉的常用方法，但是在体外的研究表明[10]，二者共同吸入可能会诱导Capase-3和β淀粉样蛋白的产生，从而导致细胞凋亡和产生神经毒性。异氟醚究竟怎样导致细胞凋亡？可能的一条通路是通过线粒体实现的[11]，作者猜测异氟醚可能增加了细胞内的活性氧，从而导致线粒体损伤，释放细胞色素C，然后激活Caspase-9，最终激活Caspase-3导致细胞凋亡。

2009年研究tau蛋白的文章有几篇，8月份的一篇文章表明[12]，异氟醚麻醉诱导出的低体温可以导致tau蛋白磷酸化，聚集并且从微管剥离。并且磷酸化的tau蛋白遍布神经胞体和神经纤维网内。异氟醚麻醉后的可溶性tau蛋白升高可持续一周。这一研究提示，临床要注意围术期低体温的处理。而其对基础研究的重要意义在于，此前的许多有关麻醉和阿尔海默病的研究并没有注意体温的问题，所以此后有关这方面的研究要注意体温的维持，或者对于导致低体温的因素进行研究。而3月份的文章[13]直接研究了在正常体温下，静脉麻醉药和吸入麻醉药对于tau蛋白的作用，结果显示，静脉和吸入麻醉药都可以诱导tau蛋白磷酸化，并且发现麻醉中tau蛋白的磷酸化有两相，麻醉还可以引起脑内其他蛋白的磷酸化。另一篇文章[14]重点研究了tau磷酸化、Caspase-3激活和线粒体损伤的关系。

有的文章[15]还对异氟醚麻醉对蛋白构象的影响进行了研究，发现异氟醚麻醉可以改变海马内的蛋白构象，而这也可能是POCD和阿尔海默病的机制之一。

在专家共识发表之后，对于异氟醚以外的麻醉药研究也逐渐增多，并且研究的对象也不仅限于成年和老年个体，2010年6月Anesthesiology的文章表明，七氟醚可能导致新生小鼠的神经毒性，并且转基因小鼠七氟醚麻醉后的神经毒性更甚[16]，这对于小儿临床常用的麻醉药物七氟醚来说，并不是个好消息，当然，还需要更进一步的研究，以获得更多的证据。在2010年还看到了麻醉对阿尔海默病转基因小鼠的行为学研究[17]，研究表明异氟醚麻醉加重了阿尔海默病，严重影响了转基因小鼠的行为。

对于阿尔海默患者的麻醉处理，两篇用动物进行研究的文章[18、19]不约而同发现了阿尔海默病转基因小鼠对麻醉药物的耐受性更好，需要比野生型小鼠更高的吸入麻醉药浓度才能实现同等效果。研究提示，临床对于具有阿尔海默病基因的患者麻醉处理可能要慎重对待，一方面可能需要更高的麻醉药浓度，但是还要考虑是否会加重阿尔海默病；另一方面，对于用阿尔海默病转基因小鼠作为研究对象的研究，在麻醉时可能要将野生型和转基因型区别对待。

总之，麻醉和阿尔海默病的研究正逐步成为研究的热点，以此为内容发表的文章越来越多，在专家共识发表以后，致力于本领域研究的研究人员正在逐步解决专家共识提出的亟待解决的问题，并且在研究过程中逐步发现发展新的研究方向。

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黄文起，男，教授、主任医师、博士生导师，现任中山大学附属第一医院麻醉科主任。广东省第十届政协委员。《中华麻醉学杂志》栏目编委、《临床麻醉学杂志》常务编委、《国际麻醉学与复苏杂志》常务编委。2010年《中华医学百科全书》麻醉学卷编委。现任全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员；卫生部全国继续医学教育委员会学科组成员；中华医学科技奖第二、第三届评审委员会委员；中华医学会麻醉学分会常务委员。中国医师协会麻醉学分会副会长。广东医学会麻醉学分会副主任委员、广东医学会疼痛学分会常务委员、广东省医师协会麻醉学分会副主任委员。美国麻醉学会（ASA）会员。主持多项科研项目，发表署名论文超过250篇。

电子邮箱：Huangwenqi86@yahoo.com.cn

岳云，男，教授、主任医师、博士生导师，现任首都医科大学麻醉学系副主任、首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科主任。中华医学会麻醉学分会常务委员兼秘书长，北京医学会麻醉学专业委员会主任委员，美国Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia杂志编委，国内中华麻醉学杂志等多本杂志的编委、常务编委、副主编。毕业于第四军医大学医疗系和中国协和医科大学研究生院。曾赴加拿大西安大略大学麻醉科作访问学者。主要研究方向：麻醉与脑功能；器官移植麻醉与危重症监测。与国外知名大学和学者学术交流频繁。建有特色的活体脑和脊髓微透析实验室。承担多项国家和北京市自然科学基金等项目。发表论文200多篇，其中SCI收录期刊论文二十余篇；主编、参编专著二十余部，获多项北京市和中华医学科技进步奖。

电子邮箱：yueyun@hotmail.com

谢仲淙，博士。1985年毕业于徐州医学院；1985～1989年在南京医学院附属江苏省人民医院麻醉科做住院医生；1989年赴美并于1994年在韦恩州立大学取得药理学博士；1994～1996年在哈佛大学进行博士后研究；1996年通过美国医生执照考试；1997年起在哈佛大学医学院附属麻省总医院麻醉、危重和疼痛科做住院医生，2000年毕业后留校工作。

现为哈佛大学麻醉学副教授, 哈佛大学医学院附属麻省总医院麻醉、危重和疼痛科老年麻醉研究室主任，主要从事胸外科和产科的临床麻醉工作。目前的科研项目包括调查围手术期因素（例如低氧、低碳酸血症以及麻醉药物）对老年痴呆病发病机理的影响和研究手术后认知功能障碍的发病机制。是麻省总医院肺移植麻醉组成员。

电子邮箱：zhongcong_xie@hms.harvard.edu