口腔粘膜给药系统的研究进展

李亚捷

云南省江川县人民医院，云南 江川 652600

1 概述

口腔粘膜给药系统是指药物经口腔粘膜吸收直接进入体循环，避免胃肠道的酶代谢及酸降解和肝脏的首过作用，提高药物的生物利用度发挥局部或全身治疗和预防的一类制剂，是近年来发展的一种新型给药系统[1]。口腔粘膜给药系统不仅可以用于口腔疾病的治疗， 而且还可以应用于全身疾病的治疗与诊断[2]。与传统的口服给药途径相比具有服用方便，粘膜不易受损伤且修复功能强等优点[3]。从1847年Sobrero 等首先报道硝酸甘油可以经口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统以来，口腔粘膜给药逐渐引起人们的重视。

2 口腔粘膜给药系统的吸收机制及特点

2.1 口腔粘膜的生理学

口腔粘膜有大面积相对稳定的平滑肌，主要吸收部位包括颊粘膜和舌下粘膜，均未角质化，最有利于药物全身吸收[4]。其中颊粘膜是由数层不同的颊粘膜细胞组成的。在未角质化的区域，在外部上皮层的由脂质组成的渗透屏障保护下层组织不受体液流失和潜在的不利环境因素从食品及饮料中进入。

2.2 药物转运机制

药物经口腔粘膜吸收的主要途径有两条，即细胞途径和细胞旁路途径。脂溶性的药物主要通过被动扩散、载体介导、胞饮作用跨膜转运。由于口腔粘膜细胞间隙存在类脂质成分，一些脂溶性药物也选择透过细胞间隙吸收。而低分子量的水溶性药物则通过细胞间通道透过口腔粘膜吸收[5]。

2.3 口腔粘膜制剂吸收特点

口腔粘膜制剂主要通过口腔粘膜吸收，口腔粘膜的渗透性较好，血流量丰富，可以避免药物的肝脏首过效应。同时用药方便，在遇到不适宜情况时，口腔给药系统易于移除而终止给药。

3 影响口腔粘膜给药系统药物吸收的因素

了解影响药物吸收的各种因素对于口腔粘膜给药剂型设计非常重要。影响因素可大体分为口腔的生理因素，药物剂型因素以及药物本身的物理化学性质。

3.1 生理因素

生理因素包括颊粘膜的性质，粘液层的厚度，恢复时间，唾液的作用以及其它环境因素。影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用，唾液在口腔的恒速流动使药物很难在有效时间内停留。尽管唾液分泌能促进药物的分解，但无意识的吞咽唾液也能影响药物的生物利用度。

3.2 药物的理化性质

药物经口腔粘膜渗透的能力和药物本身的脂溶性、解离度和分子量大小密切相关。一般的亲脂性药物透过细胞吸收，小分子亲脂性药物易于通过口腔粘膜吸收；而亲水性药物通过旁细胞途径吸收，分子量太大的亲水性药物口腔粘膜渗透性很低，不宜通过口腔粘膜给药。增加易电离药物的非电离分数能增加药物的旁细胞吸收。弱碱性药物中，PH的减少能增加药物的电离分数但是减少其透过颊粘膜的吸收。

3.3 剂型因素

国内外已上市的口腔粘膜给药剂型主要有舌下片、舌下药膜、口腔粘膜粘附片、口腔粘膜粘附膜剂、贴剂、软膏剂及凝胶剂等。作为全身用药途径主要指舌下粘膜给药和颊粘膜给药。舌下粘膜渗透能力强，药物吸收快，给药方便，但舌下片保留时间短，易受唾液的冲刷。颊粘膜给药因其表面积大近年来受到重视，药物的渗透能力比舌下粘膜差，一般药物生物利用度不如舌下粘膜。近年来研究较多的颊粘膜粘附给药系统可延长药物的在粘膜上的停留时间，减少唾液，舌头的运动和吞咽引的影响，增加药物透膜吸收，增加药物生物利用度。

3.4 促透剂和酶抑制剂的选择

促进口腔粘膜渗透性的物质称为促渗剂，添加促渗剂的目的是增加药效以及降低毒性，能有助于理解促渗剂的结构与粘膜作用之间的关系。但是促渗剂的选择和它的效应由药物的物理化学性质，给药的位点，载体的性质以及其赋形剂决定。在某些情况中，促渗剂的结合使用相比较与单独使用能显示出协同效应。这些促渗剂必须是安全无毒的，具有药理学和化学惰性，无刺激性，无致敏性。但是透过口腔黏膜给药系统的渗透途径的研究很重要，这是因为这对于选择合适的促渗剂是很重要的[6]。

4 药物透膜吸收屏障

4.1 口腔粘膜

口腔粘膜是药物通过口腔转运过程中的屏障，上皮层为药物透过粘膜的主要屏障，主要的渗透屏障存在于最外层上皮中1/4至1/3处。已经证明，粘膜层、角质层、上皮细胞间质、基质层和固有层为药物的吸收屏障，其中，上皮表层15%～30%区域为吸收最主要的屏障。

4.2 基底膜

虽然口腔上皮细胞的浅表部分能阻碍外部物质进入，但位于上皮细胞和结缔组织连接处的基底膜更容易限制药物的透膜。基膜物质的电荷会限制亲脂性化合物的穿透率，这些亲脂性化合物能相对容易的穿越浅表上皮的障碍物。所以药物的亲脂性不宜太强，药物在唾液中难以溶解，难以通过基底膜，影响药物的透膜吸收。

4.3 粘液

颊粘膜的上皮细胞被厚度为40μm至300μm称为粘液的细胞间质包围。尽管舌下腺和小唾液腺分泌的唾液只占全部的10%，它们一起分泌了大部分的粘液并且对于保持口腔黏膜层是至关重要的。它作为一个有效的运载工具（润滑剂），能允许细胞彼此产生相对运动。粘液主要由粘蛋白和水中的无机盐组成。唾液、痰液、颗粒性粘膜、基底膜等屏障会降低药物通过口腔粘膜吸收的速度和程度。

5 口腔粘膜给药的处方设计

5.1 可用于口腔粘膜给药的药用辅料

合适的药用辅料是制备口腔粘膜给药剂型的关键。理想的粘膜给药辅料应刺激性小，有适宜的粘附性，能很好地粘附于口腔粘膜上，不受唾液分泌和口腔生理运动的影响，并能保留较长时间。常用的生物粘附剂有天然与合成两大类高分子材料，天然物质有阿拉伯胶、西黄耆胶、果胶等；合成物质有聚卡波菲类、聚丙烯酸类、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等。

5.2 药物本身的性质

药物的脂溶性和分子量大小对粘附给药在粘膜的吸收也有影响，若药物的脂溶性越大，非离子形式越多，其穿过口腔粘膜的能力越强，但药物的脂溶性太强，药物难以在唾液中达到有效水平；脂溶性太弱，则不能透过脂质屏障吸收。

5.3 粘膜促渗剂的选择

粘膜促渗剂主要作用于组织的蛋白质区域，特别是联结部位，改变脂质的流动性，从而促进药物渗透。但目前较多的粘膜促渗剂都有非常大的细胞毒性，故选择和开发合适的、刺激小、对组织无可逆作用的促渗透剂是粘膜给药亟待解决的问题。

6 结论

口腔粘膜给药系统具有使用方便、容易给药、避免首过效应，避开胃肠道的降解作用，提高生物利用度，达到局部和全身治疗的目的，是适合幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一种新型给药系统，也是一种有效的给药系统。最近的研究报道指出美国市场对于颊粘膜给药系统的需要越来越大，且欧洲市场以大于10%的速度稳步增长[7]。近年来兴起研究的粘膜粘附给药系统可延长药物在吸收部位的滞留时间而促进药物吸收，是粘膜给药的新剂型。在生物粘附剂方面，我们正在寻找粘附性强，刺激性小、物美价廉的粘附材料，合成新的高分子物质，或对已有的生物粘附剂进行结构改造。在制剂方面，可将药物制成脂质体、微球、毫微粒和毫微囊等用于口腔粘膜给药[8]。在药用辅料方面，某些制备材料还具有酶抑制及膜渗透效应，可防止药物的酶降解及促进药物的跨膜转运，提高蛋白质和肽类药物的生物利用度。

[1]张建春，陈鼎继，王原，等.口腔粘膜粘附给药系统的研 究进展.解放军药学学报2003，19（2）：135-137.

[2]平其能，胡一桥，周建平，等.现代药剂学.北京：中国医 药科技出版社，1998：526-529.

[3]Harris D.Drug delivery via the mucous of the oral cavity.J Pharm Sci，1992，81：1.

[4]梁文权.生物药剂学与药物动力学.北京：人民卫生出版 社，2003：62-65.

[5]谢玲，何俊峰.口腔粘膜给药系统.中国医院药学杂志，1999，19（5）：306.

[6]黄胜炎.口腔粘膜给药进展.中国药房，1991，2（5）：36-37.

[7]Charde S，Mudgal M，Kumar L et al.Development and evaluation of buccoadhesive controlled release tablets of lercanidipine.AAPS PharmSciTech，2008，9（1）：182-90.

[8]Keiko Tsutsumi，Yasuko Obata，Tsuneji Nagai etal.Buccal absorption of ergotamine tartrate using the bioadhesive tablet system inguinea-pigs.International Journal of Pharmaceutics，2002(202)：161-170.