我国二线抗结核药物使用现状调查研究

胡远莲 何广学 刘志敏 郑建礼 邢超

(1.中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心 北京 102206;2.山东省结核病防治中心/山东省胸科医院 济南 250013;3.第七轮中国全球基金结核病项目办 北京 102206)

近几年耐多药/广泛耐药结核病(multidrug-resistant tuberculosis/Extensively drug-resistant tuberculosis MDR-TB/XDR-TB)的出现和蔓延严重阻碍了我国结核病防治工作的进程,已成为严重的公共卫生和社会问题。2007—2008年全国结核病耐药性基线调查显示：我国肺结核患者中耐多药率为8.32%,广泛耐药率为0.68%[1]。目前耐多药肺结核的治疗,常用的除了其仍敏感的一线抗结核药物外,通常使用以下二线抗结核药物(second-line anti-tuberculosis drugs,SLD)进行治疗：对氨基水杨酸、卡那霉素、丁胺卡那霉素(阿米卡星)、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、丙硫异烟胺等。一方面,这些SLD在结核病专科医院使用广泛且使用不规范[2]。另一方面,这些药物中,除对氨基水杨酸、卷曲霉素、丙硫异烟胺外,其他药物都作为广谱抗生素,广泛的应用于各种医疗机构,易在人群中产生耐药性。国内多篇文献报道我国此类SLD在人群中使用不规范,某些药物如氟喹诺酮类和阿米卡星使用很普遍[3-5]。

SLD的广泛使用和不规范使用对MDR-TB患者的治疗效果造成了严重影响,甚至发生 XDRTB[6]。为了解SLD的使用现状,2008年对12个省的各级结核病防治机构、结核病专科医院和综合医院开展了SLD使用情况的调查研究。

1 对象与方法

1.1 对象 共调查12个省,调查各省均需包括所有地市和县,每个省包括：(1)每个省级：1所结核病防治机构、1所结核病专科医院(省级如没有可不填)、3所综合医院;(2)每个地市级：1所结核病防治机构、2所结核病专科医院(如果没有可以填有结核科的传染病医院)、2所综合医院;(3)每个县：1所结核病防治机构、1所综合医院、1～2所乡镇医院。

对每个单位进行问卷调查,共调查4795个单位,有效问卷为4782(99.7%)份。

1.2 调查内容 调查内容包括单位一般信息、接诊的结核病患者信息、SLD使用情况及相关治疗方案、实验室结核菌检验情况和药物敏感性试验情况。调查的SLD包括以下10种：对氨基水杨酸、卡那霉素、丁胺卡那霉素(阿米卡星)、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸。

1.3 调查方法 运用分层目的抽样的方法,按照我国东、中、西的地理位置分布,东、中、西部各抽取4个省,共抽取12个省,各省所有地市和县都参与调查。对各级结核病防治机构、结核病专科医院和综合医院进行SLD使用情况的现况调查。在调查前对省级结核病防治机构人员进行本研究涉及的相关问题和调查问卷填写方面的培训,再由省级结核病防治机构统一组织培训,由各级结核病防治机构人员填写调查问卷。在调查过程中进行质量控制,以保证按要求填写调查问卷。调查结束后,以省为单位,将电子版或纸质调查问卷收取到国家结核病控制中心。

1.4 统计学处理 对问卷进行核查,用 EpiData3.1进行数据双录入,用 SPSS13.0进行统计分析。

2 结果

SLD在各级结防机构、结核病专科医院和综合医院很普遍,省、市、县、乡镇各级使用SLD的比例都在70%以上。除了CDC内设结核病防治所(科)(38.4%),其他各种类型的机构使用SLD的比例也都在70%以上。不同级别、不同类型的机构以及不同种类的SLD,使用比例都存在较大差异,而药物敏感性试验很少开展。所有调查的机构中,只有244家(5.1%)做结核菌培养,仅有92家(1.9%)做一线抗结核药物的药物敏感性试验,仅有35家(0.7%)做部分SLD的药物敏感性试验。县区级和乡镇级都不做结核菌培养和药物敏感性试验。

2.1 省、市、县、乡镇各级SLD使用情况 调查的4782个机构中,省级机构有68个,地市级机构有452个,县区级机构有2319个,乡镇级有1943个,其中有结核门诊或病房的机构有1960个。共有3472(72.6%)的机构使用了SLD。省、市、县、乡镇各级机构,使用SLD的比例依次降低,分别为：省级87.0%,地市级 83.4%,县区级 72.0%,乡镇级70.3%。不同的SLD使用的比例也不相同,丁胺卡那霉素(49.6%)、氧氟沙星(42.3%)、左氧氟沙星(66.2%)和环丙沙星(39.5%)使用的比例较高。省级和地市级机构使用卡那霉素、丁胺卡那霉素、左氧氟沙星的比例都在70%以上。乡镇级使用氧氟沙星的比例相对较高(51.7%)。环丝氨酸在我国没有用于治疗结核(表1)。

2.2 不同类型的机构SLD使用情况 不同类型的机构使用SLD的比例不相同,结核病防治所设在结核、胸、肺科的医院以及定点医院(98.7%)、结核病医院和有结核病科的专科病院(100%)、综合医院(99.4%)较高。其中结核病医院、有结核病科的专科病院使用各种SLD的比例都很高,除了环丙沙星(32.8%)莫西沙星(25.4%),其他都在50%以上。CDC内设结核病防治所(科)使用各种SLD的比例相对较低,均不超过30%(表2)。

2.3 省、市、县、乡镇各级SLD用于治疗各种不同疾病的情况 省、市、县各级使用SLD除了治疗结核病,更多的是作为广谱抗生素治疗其他呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病。我国乡镇级机构不治疗结核病,所以其SLD都是用于治疗其他呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病(图1)。

表1 省、市、县、乡镇各级SLD使用情况(%)

表2 不同类型的机构SLD使用情况(%)

图1 省、市、县、乡镇各级SLD用于治疗各种不同疾病的情况(%)

2.4 不同类型机构SLD用于治疗各种不同疾病的情况 独立结核病防治所(科)、结核病防治所设在结核、胸、肺科医院以及定点医院、结核病医院以及有结核病科的专科病院SLD用于治疗结核病的比例都在60%以上。结核病医院以及有结核病科的专科病院SLD用于治疗结核病的比例甚至高达100%(图2)。

图2 不同类型机构SLD用于治疗各种不同疾病的情况(%)

2.5 影响SLD使用的各种因素的logistic回归分析 logistic回归分析列出了影响SLD使用的各种因素的粗OR值与调整OR值、95%可信区间以及P值(见表3),影响SLD使用的因素有：地区、机构类型、是否有结核病门诊和病房、结核病床位数、是否做痰涂片、是否做痰培养(P均＜0.001)以及患者涂阳率(P＜0.05)。

2.5.1 地区中,以东部为对照,中部和西部粗OR值(95%CI)分别为 0.66(0.57-0.77)、1.09(0.92-1.28),调整OR值(95%CI)分别为0.72(0.59-0.86)、1.49(1.21-1.83)。SLD使用率西部＞东部＞中部(P＜0.001)。

2.5.2 不同的机构类型,以省级和地市级CDC结核病防治所为对照,其他机构粗OR值与调整OR值均大于1。其他机构比省级和地市级CDC结核病防治所更易使用SLD。

2.5.3 以没有结核病门诊和病房为参照,有结核病门诊和病房的机构粗OR值(95%CI)为0.69(0.61-0.79),这表示有结核病门诊和病房的机构是一个保护因素,但是调整混杂因素的影响之后,调整OR值(95%CI)为13.00(5.89-28.70),有结核病门诊和病房的机构,更易使用SLD。

2.5.4 以结核病床位数0张为对照,结核病床位数为1～5张时,OR值无统计学意义,说明其与没有结核病床位相比,SLD使用没有差别;当结核病床位数大于5张时,其粗OR值(95%CI)为22.74(12.47-41.47),调整 OR值(95%CI)为 5.99(3.05-11.74)。说明结核病床位数也是影响SLD使用的因素,结核病床位数大于5张的机构,更易使用SLD。

2.5.5 对于是否做痰涂片这个因素,以不做痰涂为参照,做痰涂片的粗OR值(95%CI)为0.49(0.43-0.56),调整 OR值(95%CI)为 0.63(0.52-0.76),OR值均小于1,说明做痰涂片是一个保护因素,不做痰涂片的机构,更易使用SLD。

2.5.6 对于是否做痰培养这个因素,以不做痰培养为参照,做痰培养的粗 OR值(95%CI)为2.92(1.79-4.32),调整OR 值(95%CI)为 4.10(2.51-6.69)。做痰培养的机构更易使用SLD。

2.5.7 以不做药物敏感性试验为参照,做药物敏感性试验的粗OR值(95%CI)3.54(1.77-7.06),调整OR值(95%CI)0.82(0.23-2.94)*(P=0.771＞0.05),说明药物敏感性试验不是SLD使用的影响因素。

2.5.8 以患者涂阳率为0作对照,粗OR值和调整OR值都随着患者涂阳率的升高而减小。虽然调整OR值95%可信区间都跨“1”,单个OR值无统计学意义。但是总的 P＜0.05。说明患者涂阳率是SLD使用的影响因素。

3 讨论

耐药结核病已经构成了实现我国结核病防治规划的瓶颈。治疗耐多药结核病,需要使用SLD,SLD相对一线抗结核药物来讲,疗效差,不良反应大,疗程长,价格昂贵,并且需要临床医生有较为丰富的结核病临床治疗经验。SLD的广泛使用和不规范使用对MDR-TB患者的治疗效果造成了严重影响,甚至发生XDR-TB[6]。

目前,在SLD的使用上存在着以下问题：

我国临床上抗生素使用非常普遍,调查的4782个机构中,共有3472(72.6%)的机构使用了SLD。结核病防治所设在结核、胸、肺科医院、定点医院(98.7%)、结核病医院、有结核病科的专科病院(100.0%)和综合医院(99.4)几乎都使用了SLD。喹喏酮类(如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星)以及卡那霉素、阿米卡星等本身作为广谱抗菌素被广泛的应用于各种医疗机构,治疗各种其他感染性疾病,各种SLD在其他呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病中使用的比例较高。

表3 影响SLD使用的各种因素的logistic回归分析

各级医疗卫生机构普遍存在药物敏感性试验设备不健全,技术人员不足,很少开展药物敏感性试验。所有调查的 4782个机构中,只有 244家(5.1%)做结核菌培养,仅有92家(1.9%)做一线抗结核药物的药物敏感性试验。县区级和乡镇级都不做结核菌培养和药物敏感性试验。对于可能耐药的结核患者在没有药物敏感性试验结果的情况下,无从选择敏感药物进行有针对性的SLD治疗。不能根据药物敏感性试验的结果制定合理的化疗方案,而根据经验选择SLD。

对影响SLD使用的各种因素的logistic回归分析表明,是否做药物敏感性试验不是SLD使用的影响因素(P=0.771),说明我国并没有在药物敏感性试验的指导下使用SLD。

SLD的广泛使用和不规范使用,一方面,可能产生耐药。河南省一项结核菌SLD耐药监测研究显示,初治患者的氧氟沙星(0FLx)和阿米卡星(AMK)的耐药率已经高达12.8%和7.4%[5]。

另一方面,可能影响结核患者的确诊。2000全国流调显示,多数结核患者首次去综合医院就诊[7]。对于因发热咳嗽而来就诊的患者,临床上最常见的诊断是感冒或其他肺部感染,而给其喹诺酮类等抗生素治疗。有可能经过治疗,患者肺部大部分结核菌被杀死,痰涂片检查不能查出结核菌,给诊断造成困难,延误诊断。国外也有文献显示,氟喹诺酮类的使用可延误结核病的诊断,并造成结核患者短期内痰涂片阴性[8]。

本调查结果显示,涂阳率越高,SLD使用率反而越低。一方面,对于涂阴肺结核患者,可能考虑其有其他感染或试验治疗,而使用SLD。另一方面,也不能排除涂阳患者在综合医疗机构就诊过程中,使用SLD治疗,肺部大部分结核菌被杀死,在结核病防治机构进行痰涂片检查可能为阴性,因而使得涂阳率降低。

近年来,我国已经出台了相应的措施,指导抗生素的合理使用。但是从此次调查结果看,SLD在我国各级医疗机构使用十分广泛,对结核病的防治特别是耐药结核病的防治构成威胁。国家应出台相关的政策法规,规范各级医疗、结防机构特别是结核病专科医院和综合医院的SLD使用,同时促进药物敏感性试验的开展。

[1]陈明亭.全球结核病控制和患者治疗耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议在京召开[J].中国防痨杂志,2009,31(5)：320.

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[5]张国龙,杜长梅,仓泽卓也,池田雄史,王伟,石瑞如.中日合作对河南省结核菌二线药物耐药监测研究[J].医药论坛杂志,2005,26(19)：14-16.

[6]N.Sarita Shah,Robert Pratt,Lori Armstrong,Valerie Robison,Kenneth G.Castro,J.Peter Cegielski.Ex tensively Drug-Resistant Tuberculosis in the United States,1993—2007[J].JAMA,2008,300(18)：2153-2160.

[7]中华人民共和国卫生部.2000年全国结核病流行病学抽样调查材料汇编[M].北京：人民卫生出版社,2003：3-4.

[8]Ginsburg AS,Grosset JH,Bishai WR.Fluoroquinolones,tuberculosis,and resistance[J].T HE LANCET Infectious Disease.2003;3：432-439.