非体外循环冠状动脉旁路移植术后阿司匹林抵抗现象的研究*

高 菲 王赞鑫 任 静 门剑龙 魏民新

大规模随机临床试验证实，阿司匹林可显著减少心肌梗死及缺血性脑卒中等事件的发生概率[1-2]。阿司匹林对于预防接受非体外循环冠状动脉旁路移植术（off-pump coronary artery bypass，OPCAB）患者桥血管再狭窄有重要作用，但部分常规服用阿司匹林的患者不能有效抑制血小板聚集以及防止血栓事件发生，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR）。本研究通过观察OPCAB后患者血小板的聚集情况，动态了解AR的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料2008年6月—2009年1月于天津医科大学总医院心血管外科首次行OPCAB患者60例。入选标准：（1）血小板计数<450×109/L且>100×109/L。（2）未同时使用口服抗凝药（双香豆素、醋硝香豆素等）及溶栓药等。（3）无明确的活动性消化性溃疡。（4）无各种血液病、出血性疾病或凝血功能障碍者。（5）无阿司匹林过敏、哮喘。（6）未服用糖皮质激素、尿酸化药及尿碱化药。（7）无严重肝肾功能不全或多个器官功能衰竭。手术过程顺利，无死亡病例。60例患者中男43例（71．1%），女17例（28．3%），平均年龄（64．4±8．9）岁，吸烟史32例（53．3%），饮酒史13例（21．7%），高血压病45例（75.0%），糖尿病20例（33．3%），高脂血症31例（51．7%），术前射血分数0．57（0．48，0．65），冠状动脉病变数（2．8±0．5）支，血管远端吻合口数（2．9±0．8）个，术后24 h出血量550（400，790）mL。

1.2 临床处理 患者术前常规停用阿司匹林5～7 d,手术采用胸骨正中切口，取大隐静脉、乳内动脉、桡动脉等血管备用。以章鱼爪组织固定器（Octopus誖，美国Medtronic公司）固定跳动心脏局部。先将移植血管与受累冠脉狭窄或梗阻位置的远心端吻合，再将移植血管吻合于主动脉根部。术中严格止血，关胸并放置纵隔及心包引流管，接水封引流瓶，术后转入ICU。术中予以氨甲环酸止血，术中及术后3 d予以乌司他丁抗炎症反应。术后第1天即开始使用低分子肝素，进食后[术后（3.0±1.3）d]开始口服阿司匹林100 mg/d，如患者出现AR则适当延长低分子肝素使用时间。

1.3 血小板聚集率检测 （1）手术前1 d及术后服用阿司匹林的第1、4、10天，抽取肘正中静脉血2 mL检测。（2）采血4 h内，以花生四烯酸为诱导剂，采用光比浊法进行血小板聚集试验，Model810血小板聚集仪及原装配套试剂为CHRONO-LOG公司产品。（3）采用SYSMEX XE-2100型血细胞分析仪计数血小板。评价标准采用Gum标准[2]，即0.5 g/L花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%为AR，不满足者为阿司匹林敏感（AS）。

1.4 统计学分析 用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，正态连续型变量资料以±s表示，采用重复测量方差分析。非正态分布数据以中位数（P25，P75）表示，进行多个相关样本的非参数秩和检验。Logistic回归方法分析相关危险因素。所有分析采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 服药前后红细胞、白细胞及血小板水平60例患者在服药后第1、4、10天血小板及白细胞水平较术前明显升高，红细胞水平较术前明显下降，见表1。

表1 60例患者服药前后红细胞、白细胞及血小板水平（±s）

表1 60例患者服药前后红细胞、白细胞及血小板水平（±s）

*P＜0．05

指标白细胞（×109/L）红细胞（×1012/L）血小板（×109/L）术前6.9±1.9 4.3±0.6 213.9±55.9服药后第1天10.1±3.5 3.4±0.4 229.4±99.7服药后第4天10.4±3.9 3.7±0.4 312.4±120.1服药后第10天8.6±2.1 3.6±0.5 346.8±109.2 F 15.638*38.745*37.393*

2.2 不同时间点AR组、AS组及整体的血小板聚集率水平60例患者中，服用阿司匹林后第1、4、10天存在AR者分别为17例（28.3%）、9例（15%）、2例（3.3%）。随着术后时间的推移，出现AR的例数逐渐减少，60例患者在服药后第1、4、10天血小板聚集率较术前明显下降，第4天血小板聚集率趋于稳定，见表2。

2.3 危险因素分析 分析性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病、高脂血症、术前射血分数、冠状动脉病变数、血管远端吻合口数、术后24 h出血量等临床资料，未发现术后出现AR的独立危险因素，见表3。

表2 患者服药前后血小板聚集率水平(%)

表3 术后出现AR的危险因素分析

3 讨论

OPCAB是冠心病的主要临床治疗手段之一，AR的存在会直接影响血管旁路的通畅率、术后远期效果及患者预后，且手术因素更易导致AR，这一现象越来越受到国内外学者的重视。

本实验结果显示，血小板在服用阿司匹林后第4、10天明显增多。有文献报道，血小板周转循环和更新速度加快，产生大量新生血小板，而新生血小板的环氧化酶活性较高，使得抗血小板聚集药物不足以抑制血栓素的合成，并最终导致AR[3]。白细胞在术后特别是服药后的前4天，水平明显升高，第10天时有所回落，表明机体在术后初期存在炎症反应，其程度在服药后的第10天已逐渐下降。

本研究OPCAB后早期AR的发生情况，与国外报道一致[3-4]。Bednar等[3]对40例CABG术后患者的研究发现，术后服用阿司匹林第4天之前发生AR概率较高。Dorsch等[5]对100例未行手术治疗的稳定型心绞痛患者AR发生情况进行研究，结果显示服用阿司匹林第2天AR发生率为12%，本研究在服药第4天时出现AR的比例为15%，较上述报道值偏高。原因可能是术后早期，循环血中多种激素、细胞因子凝血酶、二磷酸腺苷、花生四烯酸及血栓素水平上升[4]，诱导血小板过度活化；围术期失血导致新生血小板大量增加[4、6]，使得同等剂量的阿司匹林不能有效抑制大量增生活跃的血小板，导致AR现象的出现。服药后第10天，患者术后应激程度及炎症反应程度逐渐降低，血小板活化程度已下降或恢复至术前水平[6]，此时仅少数患者存在AR，这种AR的发生类型可能属于药代动力学型。针对OPCAB术后早期AR，可适当延长低分子肝素应用时间或加用其他抗血小板聚集药物。围术期抗炎症反应药物或者加大阿司匹林剂量能否影响术后早期的AR发生率有待进一步研究。

AR还可能与女性[5]、高龄[7]、吸烟[8]、合并高血压及糖尿病[9-10]等有关，但本研究显示AR组与AS组在年龄、性别、吸烟饮酒史以及合并症等方面的差异没有统计学意义，可能与样本量偏小有关。

综上所述，在OPCAB术后早期，阿司匹林的抗血小板聚集作用受到抑制，部分患者出现AR，这一情况可能会影响桥血管的通畅，术后早期应注意监测患者抗血小板聚集治疗的效果，增强抗凝和抗血小板聚集治疗力度，对于改善患者预后有重要意义。

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[3]Bednar F,Osmancik P,Hlavicka J,et al.Aspirin is insufficient in inhibition of platelet aggregation and thromboxane formation early after coronary artery bypass surgery[J].J Thromb Thrombolysis,2009,27(4):394-399.

[4]Zimmermann N,Wenk A,Kim U,et al.Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery[J].Circulation,2003,108(5):542-547.

[5]Dorsch MP,Lee JS,Lynch DR,et al.Aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease with and without a history of myocardial infarction[J].Ann Pharmacother,2007,41(5):737-741.

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