不同剂量米非司酮与MTX联合治疗未破裂型异位妊娠的临床观察

贾晓婕 朱晓霞

广东省深圳市龙岗区南湾人民医院（518000）

异位妊娠是妇产科常见的急腹症，也是早孕期孕妇死亡的主要原因之一。药物保守治疗输卵管妊娠因其具有损伤小、给药方便、费用低、不手术等优点，有报道保守治愈率达80%以上[1]，因而在有再生育要求妇女的异位妊娠保守治疗中占有重要地位。随着快速敏感的血β-HCG检测及超声声像技术的发展，约80%的异位妊娠可以在未破裂时得到诊断[2]，早期诊断率大大提高，为药物保守治疗提供了更广阔的空间，米非司酮与MTX联合治疗未破裂型异位妊娠的报道也比较多，但治疗效果和药物的剂量各家差别很大，选择恰当、合理的保守治疗适应证，合理联合用药是异位妊娠保守治疗成功的关键条件之一。通过对临床病例的观察探讨米非司酮与MTX联合治疗未破裂型异位妊娠的有效剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2005年3月至2009年8月收治的部分未破裂型异位妊娠的患者中，有保守治疗适应证（①无药物治疗的禁忌证；②异位妊娠未发生破裂或流产；③附件区包块直径≤4cm；④血β-HCG＜2000IU/L；⑤无明显内出血），并要求保守治疗的共156例，年龄平均（28.3±5.2）岁，未产妇102例，已产妇54例，有异位妊娠史者17例。按随机数字表分为3组。A组48例，甲氨蝶呤单次剂量肌内注射50mg，用药后若4～7d血β-HCG下降＜15%则重复剂量治疗；B组53例，甲氨蝶呤单次剂量肌内注射50mg，同时加服米非司酮50mg，q12h，连服5d，总量500mg；C组55例，甲氨蝶呤单次剂量肌内注射50mg米非司酮200mg，qd，口服，连服5d，总量1000mg。3组从停经天数、B超包块大小、治疗前血β-HCG水平等方面，均无显著差异（P＞0.05），资料具有可比性（表1）。

1.2 疗效观察

治疗期间严密观察患者的自觉症状、生命体征、有无活跃内出血等征象并使用抗生素3～5d预防感染。用药后第4、7、11、14天复查血β-HCG，其后每周复查，直至血β-HCG降至正常（＜5IU/L）；用药后每周复查彩超，直至包块消失。治疗效果判断标准：治愈：用药2周内，包块缩小≥30%，血β-HCG持续下降达30%～50%，症状消失；失败：用药2周内出现急性内出血的症状和体征；血β-HCG不下降或升高为失败。随诊方法：患者生命体征平稳，腹痛消失，血β-HCG持续下降，直至正常，盆腔B超监测包块无增大并逐渐缩小至消失，盆腔无积液或积液逐渐减少，疗程结束，如需要生育者，出院之后4～6个月来院进行子宫输卵管造影检查。

表1 3组异位妊娠病例一般情况比较 (±s)

表1 3组异位妊娠病例一般情况比较 (±s)

A组(n=48) B组(n=53) C组(n=55) P年龄(岁) 25±4.8 24±5.3 25±4.6 ＞0.05已产 17 19 18 ＞0.05未产 31 34 37 ＞0.05宫外孕手术史 5 6 6 ＞0.05停经天数(d) 42±8.7 43±9.4 42±7.6 ＞0.05 β-HCG (IU/L) 1130.3±487.2 1152.6±534.7 1167.8±478.9 ＞0.05

1.3 统计分析

使用SPSS11.0统计学软件包对数据进行统计学分析，以方差分析对3组计量资料进行差异的显著性检验，以卡方检验对3组计数资料进行差异的显著性检验，显著性水平定为P＜0.05。

2 结 果

2.1 治疗效果

A组48例：治愈32例，治愈率66.7%。32例保守治疗成功的患者中有21例重复注射MTX，阴道流血时间7～14d，血β-HCG恢复正常时间为20～35d，腹痛消失时间5～16d，盆腔包块消失时间17～60d，失败16例，7例因血β-HCG值上升，9例因腹痛加剧，改急诊手术治疗。B组53例：治愈38例，治愈率71.6%。38例保守成功的患者中阴道流血时间7～10d，血β-HCG值恢复正常时间为15～23d，腹痛消失时间4～9d，盆腔包块消失时间20～53d，失败15例，5例因血β-HCG值上升，10例因腹痛加剧，盆腔包块增大，急诊手术治疗。C组55例：治愈48例，治愈率87.2%。48例保守治疗成功的患者中阴道流血时间4～7d，血β-HCG恢复正常时间为12～20d，腹痛消失时间4～6d，盆腔包块消失时间15～40d，失败7例，均在疗程结束前因腹痛加剧，改急诊手术治疗（表2）。

表2 3组治疗效果观察 (±s)

表2 3组治疗效果观察 (±s)

A (n=48) B(n=53) C(n=55) P血β-HCG恢复正常时间 21±9.7 15±8.3 12±6.5 ＜0.05腹痛消失时间 8.1±4.1 4.5±1.8 5.3±2.3 ＜0.05盆腔包块消失时间 35.5±18.3 32.2±17.5 26.3±12.5 ＜0.05阴道流血时间 11.8±3.2 8.7±2.8 5.8±3.5 ＞0.05用药1周血β-HCG下降≥15% 11.2±5.3 48.8±6.7 53.8±2.8 ＜0.05用药2周内,包块缩小≥30% 32.9±8.4 43.4±5.7 48.6±5.8 ＜0.05

2.2 治疗过程中的不良反应

A组48例：有25例出现轻微胃肠反应，4例白细胞下降低于4.0×l09/L，经临床观察，白细胞总数在2周内恢复正常。B组53例：有28例出现轻微胃肠反应，2例伴有乙型肝炎小三阳的丙氨酸转氨酶轻度升高，1周后恢复正常。C组55例：有24例出现轻微胃肠反应，治疗过程中复查肝肾功能均正常。

2.3 结果分析

C组的治愈率明显高于A、B两组（P＜0.01），B组的治愈率高于A组（P＜0.05），药物不良反应方面，MTX剂量加大具有骨髓抑制作用，而米非司酮剂量加大在不良反应方面无显著差异（P＞0.05）。

3 讨 论

近年来，各国异位妊娠的发病率逐年上升，20年来异位妊娠在美国增加了6倍，占所有妊娠的2%。国内近期未见相关报道，但我国上海市1980年异位妊娠与分娩数之比为1∶132，1987年增至1∶57。其中异位妊娠中以输卵管妊娠最多见，占95% 以上[3]，随着早期诊断技术的不断提高，相当部分的异位妊娠能在未破裂前得以诊断，为非手术治疗的成功创造了条件。一般认为异位妊娠后20%～60%发生不孕，国内外许多研究表明异位妊娠患者的生育力与不同的治疗方法有关。尤其是对于有不孕因素如对侧输卵管异常者，药物治疗比保守性手术更有效。因此采用合理、有效的药物治疗方法对迫切要求保留生育能力的妇女意义更为重大。药物保守治疗作为输卵管妊娠治疗的一种方法于1982年首次报道，至今在临床广泛应用。目前治疗药物较多，其中仍以MTX最为常用、最为有效。甲氨蝶呤是叶酸还原酶抑制剂，药理作用是抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基因的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。甲氨蝶呤治疗异位妊娠的作用机制是抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收。甲氨蝶呤单一用药疗程长，重复用药剂量大，不良反应明显，并且未获得满意效果，本文A组治愈率仅66.7%，且有4份病例出现骨髓抑制反应。米非司酮是一种受体水平的抗孕激素药，与内源性孕酮竞争性结合受体，从而拮抗孕酮的作用，使蜕膜细胞变性坏死，核分裂减少，滋养细胞继发受损。米非司酮能减少细胞内环鸟嘌呤核酸（cGMP）合成，抑制一氧化氮合成酶催化L-精氨酸产生一氧化氮，一氧化氮合成及释放功能下降，局部血流阻力增大，导致孕囊血液供应不足[4]。米非司酮也通过Fas与FasL转录、翻译途径介导及Bas表达增加，从而促进绒毛合体滋养细胞、蜕膜间质及腺上皮细胞的凋亡[5]，达到抗早孕目的。二者协同作用可加速绒毛、胚囊坏死，缩短保守治疗时间，减少出血时间及包块完全吸收时间，提高治愈率，达到较好治疗效果，且口服米非司酮毒副反应小，较为安全。本文B、C组米非司酮联合甲氨蝶呤治愈率明显高于单次用药甲氨蝶呤组。说明联合米非司酮能提高疗效，而且并不增加不良反应，患者易于接受，可以达到较好的治疗效果。米非司酮能抑制异位妊娠绒毛胚胎的生长，剂量增大，疗效进一步改善，国内苏放明[6]研究认为输卵管内孕酮受体的含量远远低于子宫内膜，只有高浓度（总量2700mg）的米非司酮才能与体内的孕酮竞争输卵管上的孕酮受体，使异位妊娠失去孕酮的支持发生坏死、吸收，用宫内早孕药物流产的剂量，治疗异位妊娠难以达到理想的效果。本文C组病例在治愈率及血β-HCG下降速度均明显高于A、B组，且不良反应方面无明显差异，早期的文献报道，人类服用米非司酮2000mg/d是安全的[7]，临床观察显示增加米非司酮用量，可明显提高疗效，但米非司酮用量过大，可出现抗皮质激素作用，故本文推荐临床使用甲氨蝶呤单次剂量肌内注射50mg加米非司酮200mg，qd，口服，连服5d，联合用药治疗未破裂型异位妊娠，可有效提高疗效，且并不增加药物不良反应。为年轻要求生育的患者提供保守治疗途径，提高保守治疗疗效，值得进一步研究与推广。

[1]李凯音.氨甲呤联合米非可酮对输卵管妊娠保守治疗临床分析[J].中国现代药物应用,2009,3(l2):136-137.

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[4]杨晓葵,李明,冯淑芝等.米非司酮对早孕妇女血清一氧化氮和子宫局部血流的影响[J].中华妇产科杂志,1998,33(6):349-351.

[5]张月莲,陈贵安,刘以训等.正常与药物流产绒毛蜕膜组织细胞凋亡及相关基因的表达[J].中华妇产科杂志,2002,37(4): 220-222.

[6]苏放明.米非司酮治疗未破裂型异位妊娠剂量的探讨[J].中国误诊学杂志,2003,3 (11):1629-1631.

[7]Spitz IM,Bardin CW. Clinical phafmacology of RU486: an antiprogestin and Antiglucocorticoid[J]. Contraception,1993,48(3):403.