体外循环心脏手术中脑损伤与炎症反应关系的探讨

陶云霞

美国国家卫生研究所(National Institutes of Health)资料显示，小儿心脏术后脑部并发症发生率为1% ～25%，各种并发症包括精神障碍、大脑麻痹以及终生的语言和学习障碍等。Cernainu报道，小儿先心病术后住院期间脑部并发症为5.9%。近年来人们对炎性反应以及缺血缺氧性脑损伤的病理生理机制认识不断加深，蛋白类生化标志物、细胞因子及粘附分子等在全身炎性反应以及缺血缺氧性脑损伤中的作用越来越受到人们的关注。本文通过患儿CPB心脏手术期间应用乌司他丁，在围CPB期检测不同时间点血液中的S100β蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、NSE 浓度的变化，探讨体外循环心脏手术中脑损伤的可能机制及其与炎症反应的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料 选择2006年3～7月在驻马店市中心医院心胸外科行VSD修补术的患儿24例，年龄5～10岁，其中男14例、女10例，根据临床症状、体征及心脏超声心动图、胸片、心电图等确立诊断。24例入选患儿随机(参照自然数随机排列表)分为乌司它丁组(UTI组)和对照组，每组12例，两组间各项指标差异无统计学意义。

1.2 24例入选患儿随机(参照自然数随机排列表)分为乌司它丁组(UTI组)和对照组，每组12例，两组间各项指标差异无统计学意义。手术在气管插管静脉复合麻醉下进行，转流期间保持灌注压不低于40～50 mm Hg，血气、电解质保持稳定，术中使用动脉端连续压力和HCT监测。UTI组共给于乌司它丁2万U/kg，用生理盐水稀释到1万U/ml，于麻醉后立即静脉注射1万U/kg，0.5万U/kg加入到CPB预冲液中，随转流进入体内，0.5万U/kg于主动脉开放前5 min加入到CPB机内。对照组以等容量生理盐水代替。

1.3 标本采集与检测 分别于T1、T2、T3和T4采血样，采用ELISA法测S100β蛋白和NSE，试剂由大连泛邦化工技术开发有限公司提供。放免法测 TNF-α、白 IL-1β、IL-8、IL-10，试剂由解放军总医院科技开发有限公司提供。

1.4 统计学处理 由于CPB时血液稀释的影响，需对上述检测指标测定值同HCT进行矫正。矫正公式采用:矫正值=实测值×转流前HCT值/实测HCT值。各计量数据均以均数±标准差()表示，统计学处理由SPSS for windows 10.0软件包完成。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

UTI组和对照组患儿的年龄、体重、主动脉阻断时间、体外循环时间差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组均无术中和术后死亡及严重并发症发生。所有患者均痊愈出院。两组患儿围CPB期血浆S100β、NSE浓度，均于CPB过程中升高，CPB后30 min达最高值。两组患儿血浆S100β在CPB后各时点与CPB前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组间的比较发现，两组患儿S100β水平在CPB前(T1)差异无统计学意义，在体外循环后(T2、T3、T4)，UTI组血浆 S100β 水平明显低于对照组，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。(见表1)两组患儿细胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10浓度在 CPB 前(T1)比较，差异均无统计学意义，在CPB后各时点(T2、T3、T4)比CPB前(T1)浓度升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。其中UTI组TNF-α、IL-6、IL-8浓度 在CPB后各时点(T2、T3、T4)低于对照组;UTI组IL-10浓度在CPB后各时点(T2、T3、T4)高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)(见表2)。

表1 两组患儿围CPB期各时点血浆S100β和NSE浓度变化(n=12，)

表1 两组患儿围CPB期各时点血浆S100β和NSE浓度变化(n=12，)

注:与CPB前比较:*P＜0.05，组间比较:#P＜0.05

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表2 两组患儿围CPB期各时点血浆细胞因子浓度变化(n=12，)

表2 两组患儿围CPB期各时点血浆细胞因子浓度变化(n=12，)

注:与CPB前比较:*P＜0.05，组间比较:#P＜0.05

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3 讨论

体外循环(CPB)时血液直接与人工心肺机的异物表面相接触、手术创伤、器官的缺血再灌注等均可诱发补体、凝血因子、纤维蛋白呈瀑布样激活，黏附分子表达，并使单核巨噬细胞及中性粒细胞释放细胞因子，导致术后全身炎性反应，炎性反应在术后的组织损伤及器官功能失调中起重要作用，调控这种炎性反应对心脏手术患者的恢复有重要影响［1］。在各种实验性脑缺血动物模型以及临床实验中，已经证实脑缺血损伤后在受损区有大量细胞因子的表达和炎细胞的浸润。通过炎症反应，一方面在一定程度上起到神经保护作用;另一方面炎症因子的过度表达又可加重脑组织损伤，缺血后短时间内即可发生炎症反应，尤其在再灌注中更加明显。

在缺血缺氧性脑损伤早期，神经胶质细胞被激活，反应性增生，神经元胞体膜完整性破坏，释放出大量S100β蛋白通过受损血脑屏障到达血液。因此，血液中S100β蛋白水平可作为体外循环术后评价脑损伤的可靠指标，是脑损伤的早期标志。Kim等［2］认为它是迄今最能反映脑损伤程度的特异性蛋白。NSE集中存在于神经元和轴突中，当神经元受损时破坏了膜的完整性，NSE即从胞浆释放到细胞外间隙。Isgro研究表明，在脑外伤和缺血性脑损伤模型中，脑脊液NSE的增高能反映脑损伤的程度［3］。NSE是反映CPB心脏手术后脑损伤的早期敏感标志物。本研究结果表明，两组患儿围CPB期T2-4 S100β蛋白、NSE浓度较T1升高，说明婴幼儿CPB下心脏直视术引起了脑损伤。

细胞因子在CPB心脏直视术脑缺血再灌注炎症损伤过程中具有广泛作用，既可直接或间接参与炎症细胞的活化和浸润，又可在脑水肿的形成中起重要作用。TNF-a，IL-6，IL-8是促炎细胞因子的代表;IL-10是抗炎症细胞因子的代表。它具有很强的抗炎症作用，普遍认为IL-10在许多病理情况下可能是一种有效的抗炎症物质。本研究发现，UTI组患儿CPB术中和术后TNF-a，I L-6，IL-8等炎症因子明显低于对照组，而IL-10明显高于对照组，其浓度差异均有统计学意义(P＜0.05或 P＜0.01)。S100β蛋白、NSE升高的峰值与TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-10出现的峰值基本一致，都在CPB后30 min。这说明，婴幼儿CPB心脏直视术引起脑损伤的机制可能与促炎因子的释放、增加抗炎细胞因子的生成有关。体外循环引起的炎症反应导致一系列炎性因子的释放，容易造成脑组织损伤，引起脑水肿，并破坏血脑屏障，使其通透性增高，造成S100蛋白和NSE向血浆中释放。

本研究中两组患儿术后均恢复顺利，没有发现明显的神经精神症状和体征，可能与我们所选的患儿畸形不复杂，CPB时间较短等有关，但不能排除在亚临床型的脑损伤。

总之，婴幼儿CPB下心内直视术对脑有一定的损伤，脑损伤的机制可能是与CPB期促炎细胞因子的释放、上调抗炎细胞因子作用有关。

［1］Murkin JM.Etiology and incidence of braind ysfunetuion after cardiac surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth，1999，13(4S uppl1):12-17.

［2］Kim JS，Yoon SS，Kim YH，et al.Serial measurement of interleukin-6，transforming growth factor beta and S100 protein in patients with acute stroke.Stroke，1996，27(9):1553-1557.

［3］Isgro F，Schmidt Ch，Pohl P.A predictive parameter in patients with brain related complications after cardiac surgery.Eur.J Cardiothoracic Surgery，1997，11:640-644.