局部进展期乳腺癌新辅助化疗 43例临床观察

唐武平 刘海阳

乳腺癌是女性主要恶性肿瘤之一,早期易发生血行播散,多数患者在就诊时可能已发生周身微小转移,治疗上在控制全身亚临床病灶的前提下再行手术,方有更好的临床疗效[1]。我院于 2006年 9月 ～2009年 9月对 43例局部进展期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)患者采用吡柔比星、多西他赛术前联合化疗 2～4个周期,取得了较好的近期疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选 43例为 2006年 9月至 2009年 9月在我院住院治疗的女性患者,年龄 27～68岁,中位年龄 47岁,按 karnofsky计分均 ＞80分,预计生存期在 6个月以上,有可测量的客观指标,均无化疗禁忌证。化疗前均通过空芯针对乳腺癌原发病灶穿刺活检获得组织病理学诊断,对于肿大的区域淋巴结通过细针穿刺活检明确是否有肿瘤转移,并行免疫组化雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(p rogestogen receptor,PR)、Her-2检查。化疗前通过肝脏 B超、X线胸片和全身骨扫描、心电图、血液学分析及肝肾功能等检查,以排除远处转移以及心、肝、肾等脏器功能障碍。TNM分期(AJCC分期标准 2002年第 6版):Ⅱb期 13例,Ⅲa期 19例,Ⅲb期 11例。病理类型:浸润性导管癌33例,髓样癌 3例,单纯癌 5例,黏液腺癌 2例。肿瘤直径为 1～9.2 cm,中位直径为 4.1 cm。腋窝淋巴结肿大者 43例。

1.2 治疗方法

术前采用吡柔比星、多西他赛两药联合化疗。多西他赛(江苏恒瑞医药生产)75mg/m2,第 1天,吡柔比星(THP,深圳万乐药业生产)50mg/m2,第 2天,静脉滴注,21天为 1个周期。化疗前 1天及化疗第 1天和第 2天预防性予以地塞米松片 8 mg,2次/天,以防过敏反应和体液潴留;静脉滴注吡柔比星前30min给予解毒剂右丙亚胺 500mg/m2静脉滴注,化疗前 30 m in常规应用托烷司琼和西米替丁以预防胃肠反应;治疗过程中查血常规 2次/周,化疗中如出现Ⅲ度以上的白细胞减少症时,则采用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行支持治疗。所有患者联合化疗 2～4个周期后在我院肿瘤外科接受乳腺改良根治术或保乳根治术,并对切除的肿块进行病检。

1.3 疗效判定

新辅助化疗前后采用临床查体及彩色多普勒超声仪测量肿瘤最大径和垂直径,所有患者均在新辅助化疗开始及整个化疗结束后 1周进行测量对比。在每个疗程的化疗前 1天行血常规、肝肾功能、胸片及心电图常规检查,化疗后每周查体及 2次/周查血常规,评价全身状况及乳腺癌分期。

观察指标:肿瘤及腋窝淋巴结大小。

疗效评价按照国际抗癌联盟(UICC)实体瘤通用疗效评定标准进行评估[2]:病理学完全缓解(PCR)为手术标本中原发肿瘤区已无浸润癌细胞为临床完全缓解(CCR)为临床检查肿瘤完全消失;临床部分缓解(CPR):肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积减少＞50%以上;病情稳定(SD):肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积减少 ＜50%,或增加 ＜25%;疾病进展(PD):肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积增加 ＞25%。总缓解率(RR)=PCR+CCR+CPR。

不良反应:心脏毒性、神经毒性、胃肠道反应和骨髓抑制参照化疗急性与亚急性不良反应分级(WHO标准)。

1.4 统计学处理

所有数据用spss12.0数据包处理,计数资料运用χ2检验,等级资料采用秩和检验,P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 疗效

所有患者均可评价疗效。新辅助化疗后原发病灶及淋巴结的临床疗效:①原发灶:CCR 9例,CPR 22例,PCR 5例,SD 7例,PD 0例,总有效率为 83.7%;②淋巴结:CCR 8例,CPR 25例,PCR 4例,SD 6例,有效率为 86.0%。

术前应用多西他赛加吡柔比星方案进行化疗,结果表明ER、PR阴性的乳腺癌患者对化疗更敏感,与 ER或 PR阳性患者相比具有明显差异(χ2=2.316,P=0.002);HER-2过度表达患者与HER-2非过度表达患者相比有效率略低,但无明显差异(χ2=0.569,P=0.221)。提示 ER阴性、PR阴性、CerbB-2阴性的患者更容易获得PCR,见表 1。

表1 化疗后 ER、PR、HER-2表达与化疗疗效的关系 (例)

术前予以新辅助化疗遏制微转移灶的发展,降低了患者临床分期,见表 2。

表2 新辅助化疗前后 TNM分期的变化情况 (例)

2.2 不良反应

43例无明显严重的过敏反应发生,无充血性心力衰竭发生,其中 4例出现轻度周围神经损害,9例出现轻、中度骨髓抑制,2例出现轻度胃肠道反应,经对症处理后症状均缓解。

3 讨论

随着对肿瘤生物学认识的不断加深,目前已认识到乳腺癌是 1种全身性疾病,虽然乳腺癌手术方式和范围的不断改进,但并未明显改善患者术后生存率。有研究表明[3],原发肿瘤可产生血管形成抑制物,在有效的化疗前切除原发肿瘤,会促使肿瘤新血管形成,导致微小转移灶的生长、扩展,同时抗药细胞株的出现机会也增加,成为威胁乳腺癌患者预后的主要原因。新辅助化疗的概念由 Frei在 1982年提出,指对非转移性的肿瘤,在手术前给予 2～4个周期的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗,然后再手术或放疗[4]。新辅助化疗可减少肿瘤的微血管密度,故术前给予有效化疗,可达到消灭微小转移灶及减少耐药发生的作用,同时可降低肿瘤细胞的活力,减少远处播散的机会[5]。

多数研究者认为[6],含蒽环类的联合方案是最常见、有效的新辅助化疗方案,其中阿霉素(ADM)最早应用于乳腺癌,但由于ADM对心脏的毒性作用较大,在临床应用中受到限制,逐渐被表柔比星和吡柔比星取代,而吡柔比星的疗效被认为更优于表柔比星。吡柔比星是新一代蒽环类半合成抗癌药物,由于其化学结构的改变,抗肿瘤活性有所提高。大量临床研究表明吡柔比星抗癌活性优于或相当于阿霉素,并对部分抗阿霉素的肿瘤仍有效,而且急性心律失常、心电图异常及慢性充血性心力衰竭等心脏毒性和脱发、胃肠道反应等明显低于阿霉素。紫杉醇类药物是继阿霉素以来最具活性的抗肿瘤药物之一。多西他赛是 1种强效紫杉类药物,通过与微管蛋白结合合成稳定的微管,并抑制其解聚,使游离小管数量减少,从而抑制细胞有丝分裂,导致细胞坏死和凋亡。多西他赛与多柔比星同时应用,有可能增加多柔比星对心肌的毒害。本方案选用心肌毒性较小的吡柔比星,并在之前应用蒽环类化疗药特效解毒剂右丙亚胺,而且多西他赛、吡柔比星分第 1、2天使用,加大了两药的用药间隔,从而降低了蒽环类对心肌毒害的可能性。本组仅有 1例出现心动过速,无充血性心力衰竭发生。

通过本临床观察我们发现吡柔比星联合多西他赛术前化疗可使乳腺癌特别是局部晚期乳腺癌原发病灶和腋窝淋巴结缩小,降低了手术分期,为手术切除创造有力条件,提高根治性手术和保乳手术的成功率。43例患者中各种化疗不良反应普遍较轻,骨髓抑制的程度与以蒽环类为主的化疗方案相似,周围神经损害程度也较轻,无明显严重的过敏反应发生。本研究提示术前应用多西他赛加吡柔比星方案进行化疗,ER阴性、PR阴性、CerbB-2阴性的患者更容易获得 PCR,因而可能提高生存机会,降低复发风险。ER阴性肿瘤较ER阳性肿瘤增殖能力强,因此可能对化疗更为敏感。李嗣杰等[7]亦报道 ER或 PR阴性的乳腺癌患者对化疗更敏感,新辅助化疗对 ER、PR和 HER-2表达无影响。本组资料提示:ER阴性和PR阴性患者更容易获得病理学完全缓解(PCR),与文献报道一致。

应用多西他赛加吡柔比星方案对局部进展期乳腺癌患者进行新辅助化疗,近期效果好,远期效果如何尚需进一步观察。

[1] 陈 馨,王雪晨,姚永忠,等.新辅助化疗乳腺癌对雌激素、孕激素受体表达的影响及意义〔J〕.实用医学杂志,2008,24(23):4066.

[2] 沈镇宙,邵志敏.乳腺肿瘤学〔M〕.上海:上海科学技术出版社,2005:269.

[3] TaucherS,RudasM,Mader RM,et al.Influence ofnevadjuvanl therapy with epirubjcin and ducetaxal on the expression of HERI/neu in patients with breast cancer〔J〕.Breast cancer Res Trent,2003,82(3):207.

[4] 孙 燕,周际昌.临床肿瘤内科手册〔M〕.第 4版.北京:人民卫生出版社,2003:295.

[5] 徐兵河.乳腺癌〔M〕.北京:北京大学医学出版社,2005:174.

[6] 郑 琳,高海燕,张晓兰,等.多西他赛联合吡柔比星或表柔比星在Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌新辅助治疗中的疗效观察〔J〕.实用临床医药杂志,2009,7(4):66.

[7] 李嗣杰,韩 冰,付 彤,等.ER、PR和 HER-2的表达状况与乳腺癌新辅助化疗反应的关系〔J〕.中国老年学杂志,2009,29(4):474.