中药制剂质量标准现代化的探讨

孟春萍，陈燕杰

（河南农业大学牧医工程学院，河南郑州 450002）

中药是中华文化瑰宝,是我国几千年传统文化的结晶,堪称中华民族的健康守护神。全球越来越多的人接受中草药治疗,2004年至2008年,中草药在全球销售市场的年增长率达10%至20%。这也说明,中药产业依然存在巨大的发展空间。但是目前国际上还没有广泛认可的中药新标准。兽用中药制剂作为中医药的一部分，质量标准从无到有。近年来虽有很大的提高，但在生产企业内部的质量控制和社会质量监督等方面的作用，与西兽医药质量标准、WHO及一些国家和我国药典成方制剂的质量标准比较，仍有较大的差距。现就质量标准及兽用中药制剂的质量控制和监督的现状作介绍对未来的发展谈一些想法。

一、我国现行的兽用中药制剂的质量标准

（一）国家标准建国后最早的国家标准是1978年版兽药规范，药材的鉴别主要以经验及形态鉴别，以及少量的理化鉴别为主，成药的质量主要是控制处方投料和生产工艺。1990年版中国兽药典主要增加显微鉴别，1992年版中国兽药规范增加临床常用品种的收载，增加部分品种的薄层色谱鉴别和含量测定。2000年版中国兽药典收载成方制剂183个，较1990年版增加102个，收载品种基本反映了当时生产和临床用药的现状和水平，剂型除了传统直接粉碎入药的散剂外，还增加全部或部分药材经提取入药的片剂，全部提取入药的颗粒剂、合剂、灌注剂和注射剂，药品内在质量的控制先进技术和方法大幅度增加，薄层色谱鉴别用于成方制剂有32种，填补了上版兽药典没有含量测定的空白。同时为了增加鉴别的可信性和含量测定的需要，规定了相应的国家标准对照品(包括化学成分和对照药材)，2000年版兽药典收载达156种。

（二）地方标准地方标准与国家标准比较，各省市的兽用中兽药制剂地方标准数量多，处方和工艺类同多，同方异名、同名异方，质量控制以显微鉴别和理化鉴别为主，功能和主治描述不规范，导致部分包装说明故弄玄虚，给临床兽医和养殖户无所适从。

（三）WHO及一些国家的传统药质量标准WHO强调传统药需要建立现代分析技术和对照品来检验其制剂，WHO在第三版国际药典中收载了为数不多的属于药物的植物药。

二、我国中药药剂标准化中存在的问题

（一）中药品种来源复杂、质量各异由于我国地域广阔,中药材来源复杂,中药在各地区存在习惯用药的情况,如山豆根在南方习惯用南豆根,在北方习惯用北豆根,两种植物的来源品种不同,活性物质、毒性反应也不同。同时,中药还存在不少同名异物、异名同物等混乱现象。此外,中药也因产地不同,其生长环境、自然条件、生长年限及采集时间与季节不同,使其活性成分的含量也不同。目前,我国药材的种植、采摘、加工、贮存远未能完全做到标准化,药材生产未形成产业化,生产调节困难、市场反馈不力,新技术新方法难以推广,尤其药材内在质量的量化指标差异过大和有害物质限量超标,大大影响了中药产业的发展和成药的质量稳定性。

（二）中药的化学成分难以完整确定中药是一个药用体系,特别是中药复方,是中医辨证论治理论精髓的集中体现,方剂的临床配伍有深刻的科学内涵,起效的可能不只某一种或某几种成分,而应该是多种成分的协同作用。简单地将中药药效归结为某一个或某几个成分的作用,实际上是将中药简单化。由于有效成分不清,于是便出现了“指标成分”,但目前指标成分的选取有一定的随意性。现在比较重视有效部位的研究,但是中药的复杂性并不是仅仅确定了有效部位就可以解决的,因为有效部位可能药效较强,但并不说明药效由其完全决定。

（三）中药炮制方法缺少科学标准中药饮片炮制是在中医药基础理论的指导下,根据中医辨证施治及调剂、制剂的需要,进行的一系列特殊加工处理,直接用于临床应用或作为制备中成药原料。中药经过炮制后其药理作用、药效会发生明显改变,例如,降低毒性,增加药效,加强或突出某一作用,保证临床用药安全有效,炮制后的中药化学成分和含量也会发生很大的变化。炮制,是中药在制剂方面与西药的不同之处,也是中药的一大特点,是中药加工工艺的关键环节。中药炮制一直以传统经验和技术为主,主要靠眼看、口尝、鼻闻和手摸等手段对饮片进行性状、色泽、质地和气味等方面的鉴别,真正从中药综合作用机制定性定量来测量的极少,真正意义上的饮片炮制技术标准和质量评价体系处于严重缺失的状态。

（四）中药临床试验未达到标准化临床疗效评价标准和临床试验规范(GCP) 的应用对实现药品的最终价值是极其重要的,由于我国传统中医中药辨证施治理论重视整体的反应及其症状的改善,病与证、症,病种和病类，证名与证候等概念的称谓非常复杂,常常引起理解各异,让许多关心中药的人“雾里看花”,难以与国际接轨。

三、加强中药药剂标准化管理的措施

（一）建立中药提取物的技术标准目前中成药的原料主要为中药材及饮片。现阶段中药材质量的良莠不齐是导致中成药质量不稳定的重要因素,而中药提取物作为中成药的标准化原料是一个很好地选择,应在充分借鉴国外植物药管理法规政策和深入研究的基础上,推动中药提取物标准化和规范化进程。同时我国复杂的气候和地理环境孕育了众多疗效独特的道地药材,对道地药材知识产权进行保护,建立以国产中药材特有的指标含量为主体内容的质量标准,可有效保证我国中药材的品质。可从以下两个方面入手:分析国产中药材特有的化学成分比例；建立国产中药材的特征指纹图谱。

（二）中药饮片加工炮制的标准化中药饮片加工炮制是中药的一大特点。也是中药加工工艺之关键。现行版药典一部收载的中药炮制品单列的仅有少量品种,可见中药饮片的质量控制之薄弱。鉴于目前全国中药饮片加工炮制是一药多法、各地异法:一是要考虑统一全国中药饮片加工炮制工艺;二是要尽快实施《中药饮片生产质量管理规范》(中药饮片GMP) 认证,促使中药饮片的生产、包装和流通,纳入标准化、规范化管理。要按照药品管理法规定,尽快对中药材和中药饮片实施批准文号管理。使中药材和中药饮片的市场准入规范化,确保原料、半成品和最终产品逐步向规范化、标准化迈进。

（三）中药临床试验的标准化由于中医诊断学、治疗学比较复杂。辨证施治理论重视整体的反应及其症状的改善,病与证、症,病种与病类,症名与证侯等概念称谓复杂,不仅引起理解各异,而且给实施目前的《药物临床试验质量管理规范》(GCP) 带来困难。因此,要根据中医药特点,制定适应中药的GCP ,规范中药临床试验管理,量化诊断治疗标准,进一步完善和修订中药临床指导原则。

（四）加强中药药剂处方活性成分的系统研究中药药剂处方成分应基本清楚。为了较好地控制中药药剂的质量,保证临床用药的安全,中药注射剂特别是静脉给药的药剂,应该对处方中各成分与疗效的关系进行深入的研究。根据目前中药药剂的研究基础状况提出的对中药药剂中间体投料的要求,离临床用药的有效性和安全性还相距甚远。因此,深入研究中药药剂活性成分及其相关物质,阐明活性成分的作用机理对提高中药注射剂的疗效,减少其不良反应具有极其重要的作用。

（五） 制定中药农药残留标准中药材中的微量重金属主要来源于环境污染,它和农药残留共同影响着中药材的生产和出口。中成药应在充分了解世界各国对食品规定的重金属、农药残留量等有害物质的限量要求和测定方法基础上,参照世界卫生组织的有关规定和检测方法,建立符合国际要求的中成药中重金属、农药残留量的测定方法,并制定相应的标准。总之,中药质量标准化直接关系到临床用药的安全和有效。因此,采用多学科理论和技术,利用现代分析技术手段建立既达到国际标准,又符合中药实际状况,具有中药自身特色的质量标准评价方法学体系,使之达到科学化、标准化,确保临床用药的安全性、有效性,促进现代中药制药工业的发展,逐步实现中药的现代化,提高中药的国际地位,具有十分重大的意义。

四、中药现代化分类

（一）中药材种植管理的现代化我国现有中药资源种类12 807种，其中药用植物类11 146种，药用动物类l 581种，药用矿物类80种，总储藏量非常可观。加强对中药材种植、采摘的规范化、科学化管理是保证中药材的质量，实现中药现代化的途径。然而近年来，我国中药材资源遭到严重破坏，贵重药材、道地药材越来越少，大量伪劣药材充斥市场。药材生产中存在种质不清、退化、种植加工粗糙、药材内在质量差异过大等问题使我国中药材在国际市场上逐渐失去竞争力。目前国家正通过实施中药材生产质量管理规范(CAP)，从中药材质量的源头抓起，对中药材生产过程中各环节进行规范及管理。同时，积极采用现代化分析技术，对中药有效成分及重金属、农药残留物、微生物含量进行检测分析，确保中药原料的优质与稳定。

（二）中药饮片炮制加工的现代化中药饮片在我国已沿用了几千年。为克服中药饮片煎煮不便、不易保管、运输体积大，饮片药效受产地和采收季节影响大等缺点，随着社会和经济生活的进步，人们利用现代科技方法，研制出单味中药饮片浓缩颗粒代替中药饮片供临床配方使用，既保持了原中药饮片的药性和药效，又具有不需煎煮、直接冲服、服用量小、吸收迅速、疗效确切、安全卫生、携带保存方便等优点。单味中药饮片浓缩颗粒是对传统中药饮片的技术革命是中药饮片走向现代化迈出的第一步。但是单一的中药饮片颗粒还是满足不了市场需要，还须进一步探索，生产中医临床常用的中药方剂的复方剂型。我国的中药炮制是世界上独特的制药技术。国家有关部门正组织科研力量对中药炮制的理论、工艺、炮制化学、炮制药理及饮片质量等作较为系统的研究。目前已先后完成了白附子、商陆、何首乌等40种常用中药的炮制研究，在中药饮片工业化、炮制工艺规范化和饮片质量标准化方面均取得了较大的进展。

（三）中药作用机制的现代化研究我们必须采用现代高新科学技术多学科交叉渗透地进行中药的现代化研究。近年来，由于科学技术迅速发展，发现了许多致病基因，如肥胖基因、致衰老基因等，同时，利用转基因技术进行中医药研究，能够更好的反映中药作用于人体疾病的疗效，有利于进行中药作用机理的探讨。中药血清药理学和中药血清化学理论和技术的发展，使得中药利用基因工程技术和毒理学基因组技术成为可能。

（四）中药制剂研究生产的现代化目前中药开发研究基本上有两条途径：一是从单一中药或植物中提取有效成分(单体化合物)或有效部位开发新药；二是中药复方制剂的二次开发研究。国内外对中药复方化学成分的研究，主要是对中药复方进行药味的拆分研究，证明其配伍的合理性，或采用总提取物和分提取物，或测定中药复方中的几个化学成分的粗略做法，较少开展药效学与化学成分相结合的研究。根本问题在于中药复方是一个复杂体系，起疗效作用的物质基础，应是广义的化学成分，包括无机物、小分子有机化台物和生物大分子等。

（五）中药提取技术的现代化中药的有效成份复杂，而且有些有效成份是在加工炮制、煎煮和体内代谢过程中产生的，因此，提取分离是一个难题，往往提的越纯，药物疗效越低。所以对中药的不同处方采取什么提取工艺，对提取液采用什么方法精制，精制到何种程度，都需认真研究。运用现代科学技术和思维方法仔细考虑。在提取过程中，必须以保证疗效为前提，并要制定规范的提取精制工艺，对提取过程中的蒸汽压、溶液流量、温度等参数进行时时监控，吸收现代先进技术，保证得到质量稳定的产品。

五、思考和展望

通过多年的发展，中药剂型已从以丸、散、汤饮等第1代剂型为主发展到以颗粒、片、注射剂等第2代剂型为主，但第1代剂型仍占很大比重，而采用第3代以上剂型的中成药基本没有。目前，中药新剂型的概念已从第2代转向第3、4、5代剂型，但由于中药的复杂性，第2代中药剂型还远不如第2代西药剂型成熟。

自古以来，中成药的功效(质量)主要依靠原料药材的地道性和药工操作的经验予以保证，如“同仁堂炮制虽繁，必不敢省人力，品位虽贵，必不敢省物力”，集中反映了传统中成药生产保证质量的基点，虽然这种质控模式缺乏事后的内在质量检验，但由于历史环境下实行较为粗放的全面质量管理，加上工艺简单，多以饮片粉碎入药，又是小生产，在当时状况下，靠原料药材的地道性和老药工经验尚能保证成药的功效。进入20世纪50年代，中成药生产质量的传统基础已受到冲击，如以前药店后作坊的小生产转为工业化的批量生产，药材因需求大而导致药源短缺，广泛移植药材，造成许多药材的地道性逐渐淡化，客观上要求中成药的质量控制必须实现生产中经验控制到终端产品的内在质量检验控制的过度。

随着改革开放进入市场经济，在经济利益的驱动下，人为的掺伪造假日益增多；法制社会的健全，对商品质量控制和监督呼唤法定的技术质量标准，这对传统以经验控制质量提出严重的挑战。中医和中兽医药学术的进步，是在中医、中兽医药、西医药、西兽医药以及诸多现代科学参与所构成的多极学术环境中，由不同观点影响而产生的不同研究、思维、战略和实践之间互相争鸣、碰撞、借鉴和融合的氛围中取得的。

兽用中药制剂和西药制剂一样，作为动物药品这一特殊商品，在兽药管理条例等相关法规范围下，生产、流通及使用，发挥其防治动物疾病作用。在西兽医药作为主流的兽药使用和管理领域里，中兽药制剂只有适者生存。可以预言，兽用中药制剂包括其质量监控技术，将继续在这种环境中依托不断发展的现代科学技术，实现质的飞跃。经济全球化的现代社会，药品作为特殊商品，要进入国际市场必须符合国际市场的标准，在国内也要符合目前国内市场标准。国内市场的标准发展方向必是向国际标准靠拢，最终一体化。

中医药行业要生存要壮大，应体会到提高质量标准的紧迫性，因此许多学者经多年呕心沥血钻研提出了利用中药指纹图谱方法来制定中药质量标准，就是一个富有前瞻性的举措，这方法具有科学性、先进性、可行性和实用性，因为中药指纹图谱有一相似度的概念，对照图谱可作相似度判别，这种判别即是定性又是定量。

相信：在各位医药行业人员的共同努力下，我国的中医药必定凭其独特的疗效和高水平的质量走出国门，走向世界！