原发性干燥综合征的中枢神经系统病变

(华北煤炭医学院附属开滦医院风湿免疫科,河北唐山,063000)

原发干燥综合征(SS)是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疾病,临床上除有外分泌腺如唾液腺受损引起口干、眼干外,还可累及多脏器、多个系统。Ramos[1]等认为,65%的pss患者有除了腺体特征之外的临床表现,包括肺脏、血液系统、胃肠道和神经系统功能障碍。对于原发干燥综合征中枢神经系统病变(CNS-SS)的发生一直存在争议,本文回顾了近年来发表的文献,做一简单综述。

1 CNS-SS发生率

80年代A lexander等[2]报道干燥综合征中枢神经系统病变(CNS-SS)的发生率20%～25%;Coates等[3]认为CNS-SS的发生率几乎为零。据Lafitte[4]和Anaya[5]报道,Pss中枢神经系统障碍的患病率在2.5%～60%,可见中枢神经系统病变在pSS中的发病率尚有争议,国内尚缺乏相关资料。

2 CNS-SS临床表现

SS相关的神经系统病变呈多种表现。包括:具有症状的脑损伤、脑脊髓膜炎、脊髓病变、颅神经病变、感觉运动的多发神经病变、多发单神经炎。这些病变都可见于自身免疫病变,但纯粹的单神经炎只见于SS。2004年Delalande等[6]研究了82例合并神经系统病变的 pSS患者,其中81%患者的神经系统病变出现在诊断SS之前,在56例CNS-SS患者中,29例累及脊髓(12例急性脊髓病,16例慢性脊髓病,1例运动神经元病),33例患者合并脑损害,13例患者有视神经炎。部分患者有弥漫性中枢神经系统损害的表现,其中包括惊厥7例、认知障碍9例和脑病2例。目前认为CNS-SS的临床表现多样,病变累及脑、脊髓和视神经等从而出现不同症状。

脑部病变包括局灶性和弥漫性病变,局灶性病变主要表现为局部感觉和运动异常、失语、癫痫发作和视觉减退等;弥漫性病变主要表现为亚急性和急性脑病、无菌性脑膜炎、心理障碍和认知障碍等。中枢神经系统病变多隐匿起病,部分SS患者以中枢神经系统损害为首发症状[6]。在病程早期,可自然缓解,随着病情发展,病变趋于反复发生、多灶性和慢性进展性,两次发作间期病情可以长期稳定。近年来研究发现,心理障碍和认知障碍是中枢神经系统损害较为常见的表现,且可能为中枢神经病变器质性损害的基础。表现为注意力分散、言语障碍、智力减退甚至失语。Lafitte等[4]人研究发现认识障碍是干燥综合征中枢神经系统损害最为常见的表现(20%),患者的认识功能受损一般较轻,主要是额叶执行功能异常及记忆受损。认知功能异常的pSS患者头颅MRI上可见其脑室容积增大,说明认知功能异常可能存在器质性损害[7-8]。

CNS-SS较常累及脊髓,多表现为急性横断性脊髓炎(经常复发)、慢性进行性脊髓病和神经源性膀胱等[2],急性横断性脊髓炎有时为SS的首发表现[9]。SS累及视神经即为视神经炎,通常在脊髓病的基础上出现,临床称为视神经脊髓炎(NMO)。NMO是一个炎症性神经系统疾病,以脊髓炎和视神经炎为主要特点。有报道称NMO与系统性红斑狼疮(SLE)和SS都存在相关性,但这种联系是否为偶发事件还不清楚。Pittock报道描述了153例确诊或可疑NMO的患者中2例为SS患者,患病率1.3%,稍高于普通人群中SS的患病率[10]。

SS可影响多处神经生理功能区域,包括认知、情绪、和睡眠等。疲劳、疼痛、抑郁严重影响SS患者整体健康状况[11-12]。Valtysdottir的研究[13]发现pSS患者的焦虑(48%)与抑郁(32%)的发生率明显高于正常人群,Johnson等[14]发现SS患者3个神经内分泌轴(肾上腺、性腺及甲状腺)功能相对低下,垂体-丘脑-肾上腺轴的活性减低,促肾上腺皮质激素及皮质醇的水平显著降低,可以部分解释SS患者出现的情绪障碍。

3 CNS-SS影像学检查

头颅MRI、锝99-SPECT、脑血管造影可帮助检查CNS-SS,但均缺乏特异性表现。头颅MRI是诊断SS局灶性中枢神经系统病变敏感性较高的检查,比头颅CT敏感[2]。据A lexander等报道,在表现为进展性局灶神经功能异常的患者中,80%患者头颅MRI上可见主要位于皮质下和脑室旁白质的多发小灶性T2信号增高影,小部分患者可见皮层、小脑萎缩或脑室扩张[2],这些异常表现可能对应于梗塞、缺血、水肿和脱髓鞘病变[15]。Delalande等[6]研究了56例CNS-SS患者中,70%的患者MRI上可见白质病变,40%符合多发性硬化的影像学标准;75%合并脊髓病变的患者T2可见增强信号,无脊髓症状的患者脊髓MRI均未见异常。

近几年研究发现,锝99-SPECT检测CNS-SS的敏感性高于头颅MRI。锝99-SPECT检测头颅MRI正常的神经精神异常的SS患者,56.3%患者的脑血流量减少,其中顶叶最多见[16]。Lass等[17]应用锝99-SPECT检测pSS患者发现有精神神经症状和无症状的患者脑血流减少的发生率分别为86.6%和66.6%,应用锝99-SPECT三维重建检测头颅CT和头颅MRI结果均正常的SS患者,伴或不伴有神经精神症状患者的脑皮质低灌注发生率分别为53%和20%。这些无症状的脑血流减少可能继发于中枢神经系统的亚临床损害。

据报道,在CNS-SS的患者中约20%脑血管造影可见小动脉异常[2],表现为血管扩张、狭窄、堵塞、排空延迟或吻合支形成,多发性小动脉瘤罕见。但即使头颅MRI和脑血管造影均未见异常,也不能排除活动性中枢神经系统病变的可能性。

4 CNS-SS脑脊液检查

脑脊液对判断CNS-SS病情活动有一定的意义。CNS-SS患者的急性中枢神经系统病变的脑脊液常表现为淋巴细胞增多、IgG合成率增加以及出现寡克隆区带,脑脊液中总蛋白正常或轻度增加,偶尔会明显增多。约50%有局灶性中枢神经系统疾患的患者脑脊液中IgG合成率增加,50%患者脑脊液中发现一条至多条寡克隆区带,部分CNS-SS患者脑脊液中单核细胞轻度增多,在无菌性脑脊液中可以明显增高[18]。Delalande等[6]研究发现CNS-SS患者中约30%脑脊液中细胞数增多,30%出现寡克隆区带。

5 CNS-SS病理机制及与抗体的相关性

头颅MRI和脑血管造影的结果提显示CNSSS可能是小血管炎所致。一些病理活检结果表明,其病理机制可能是单核细胞炎症介导的缺血性/出血性脑血管病,血管炎主要累及小血管,以中小静脉为主,也可累及小动脉,白质内的皮层下和脑室周围的血管最易累及,灰质病变通常在白质病变的基础上出现,伴有中枢神经系统病变的患者常合并外周血管炎症[19]。

除血管炎外,慢性炎症细胞直接浸润脑组织和无菌性脑膜炎也是中枢神经系统病变可能的发病机制。Josephs等[20]报道了1例CNS-SS患者的神经病理结果,血管壁完整,脑膜内血管周围可见T、B淋巴细胞浸润。有些报道表明,抗SSA抗体可能与中枢神经系统病变发病及病情严重程度有关,在CNS-SS患者中,抗SSA抗体阳性患者较阴性患者中枢神经系统病变更加严重和广泛;而抗磷脂抗体与中风、偏头痛、癫痫发作和横断性脊髓炎有关[21-22]。

6 CNS-SS治疗

CNS-SS的治疗很大程度上是经验性治疗,至今没有大规模的临床试验验证激素和免疫抑制剂对它的作用,一些研究结果表明,在激素的基础上应用免疫抑制剂,大部分患者的病情可以得到稳定和缓解。Govoni等[23]建议针对不同的临床特征决定不同的治疗方案。对于稳定自限性患者,可以不予治疗,继续观察。反之,当病情活动和进展时,可以给与激素治疗,对于激素不敏感的患者可加用免疫抑制剂。在免疫抑制剂中,环磷酰胺最常用。Delalande等[6]研究了73例接受强的松治疗的CNS-SS患者,29例(45%)患者病情得到了长期的稳定和缓解,13例患者完全无效(主要是多发性神经炎的患者)。在针对20例患者环磷酰胺(700 mg/m2,治疗6～12个月)后,92%合并脊髓病变和全部合并多发性单神经炎的患者取得了病情长期的稳定和部分缓解。对于难治性复发性的CNS-SS患者,大剂量丙种球蛋白和血浆置换有效,神经系统症状迅速缓解[24]。

总之,干燥综合征中枢神经系统病变的诊断和治疗在很大程度上依据经验,它的发病率以及发病机制尚有争议,有待进一步研究。

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